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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002669-3

Der Einfluss von Stresshormonen auf die TGF-Beta Expression des Pankreaskarzinoms

  • Das Pankreaskarzinom ist eine Erkrankung, welche durch ein aggressives Wachstum und Metastasierungsverhalten, eine späte klinische Manifestation und eine hohe Mortalität der Patienten gekennzeichnet ist. In den letzten Jahren rückte der Einfluss des Tumormikromilieus auf die Wachstumseigenschaften des Pankreaskarzinoms zunehmend in den Fokus der Forschung. Hierbei scheinen nicht nur die zellulären Bestandteile eine Rolle zu spielen, sondern auch Wachstumsfaktoren, die zu einer Modulation von Wachstums- und Metastasierungsbedingungen beitragen. Die lokale und systemische Bedeutung von TGF-beta 1 als Wachstumsfaktor für das Pankreaskarzinom scheint dabei ambivalent zu sein. In Abhängigkeit von der Tumorentität, seiner Konzentration und der Verteilung über einen bestimmten Zeitraum scheint er teilweise gegensätzliche Funktionen zu übernehmen. Zu evaluieren galt es, ob Stresshormone einen Einfluss auf die TGF-beta 1 Sekretion im Pankreaskarzinom ausüben. In vitro konnten wir in Versuchen mit Stresshormonen zeigen, dass die murine Pankreaszelllinie 6606-PDA sowohl unter dem α-Agonisten Norepinephrin, als auch unter dem beta-Agonisten Isoproterenol mit einer Steigerung der TGF-beta 1 Sekretion in einem zeit- und konzentrationsabhängigen Kotext reagiert. Dieser Effekt wurde nicht durch eine signifikant gesteigerte Proliferation verursacht. In vivo konnte dieser Effekt ebenfalls nachgewiesen werden, dahingehend, dass TGF-beta auch in den Tumoren der chronisch gestressten Versuchstiere, sowohl intrazellulär, als auch zytosolisch, erhöht war. Im Gegensatz hierzu waren die TGF-beta 1 Serumkonzentrationen der Versuchstiere unter Stressbedingungen tendenziell erniedrigt. In der Vergangenheit konnte bereits gezeigt werden, dass Mäuse unter Stressbedingungen größere Pankreastumore ausbilden. Ob die Größe der Tumoren unter Stressbedingungen mit der lokal gesteigerten TGF-β Sekretion direkt korreliert, sollte in zukünftigen Arbeiten untersucht werden. Desweiteren sollte in weiteren Arbeiten eine genaue Unterscheidung bezüglich der Steigerung der einzelnen Isoformen bzw. deren inaktiven Vorstufen unter Stressbedingungen getroffen werden. Insgesamt sind weitere Untersuchungen notwendig um das Interaktionspotential von Stresshormonen mit anderen Wachstumsfaktoren, Signalkaskaden und zelluläre Komponenten in Bezug auf die TGF-beta bzw- TGF-beta 1 Sekretion Pankreaskarzinoms näher zu verstehen. Bei Kenntnis der zugrundeliegenden molekularbiologioschen Vorgänge und Interaktionen innerhalb des Tumomikromilieus und deren Auswirkungen auf die Tumorbiologie des Pankreaskarzinoms ließe sich dessen Wachstumsverhalten gezielt beeinflussen. Somit wäre eine gezielte Therapie des Pankreaskarzinoms möglich, welche das Patientenüberleben verbessern könnte.
  • Pancreatic cancer is a serious disease that is characterized by aggressive tumor growth and late clinical manifestation resulting in high morbidity and mortality of patients. During the last years tumor microenvironment became center of scientific attention. Cells and growth factors of the tumor microenvironment seem to significantly influence growing and metastasis properties of pancreatic cancer. Transforming growth factor beta 1 (TGF-beta 1) might have an ambiguous relevance for progression of pancreatic cancer. From the literature it is known that stress hormones seem to negatively influence cancer progression. Furthermore it is known that stress hormones might elevate TGF-beta secretion in fibroblasts. We assumed that stress hormones might have an influence on the secretion of TGF-beta 1 by pancreatic cancer. We could show that adrenergic stimulation of the murine pancreatic cancer cell line 6606-PDA by norepinephrine or isoproterenol (adrenergic receptor agonists) resulted in an elevation of TGF-beta 1 secretion by these cells in vitro. This effect was time-dependent as well as concentration-dependent. The increase in TGF-beta 1 secretion was not caused by elevated proliferation. We tested the impact of chronic acoustic and restraint stress on TGF-beta expression in an orthotopic syngeneic murine model of pancreatic cancer. Here we found that tumors of stressed animals contained more TGF-beta than animals of the control group. TGF-beta 1 was elevated intracellularly as well as cytosolically. In contrast serum of stressed animals contained less TGF-beta 1 compared to the control group. In the literature there is evidence that stressed mice develop larger pancreatic tumors. Future studies should investigate whether tumor size in stressed mice is positively correlated with local TGF-beta levels. Furthermore future studies should differentiate which TGF-beta isoforms are elevated relatively to each other under stress conditions. Examination of activation status of TGF-beta isoforms under stress conditions might be relevant to understand interactions of the tumor microenvironment. Thus pancreatic cancer growth characteristics might be influenced specifically and survival of patients might be improved.

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Metadaten
Author: Eric Lorenz
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002669-3
Title Additional (English):Influence of stress hormones on the expression of TGF-Beta in pancreatic cancer
Advisor:Prof. Dr. Wolfram von Bernstorff
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2016/12/20
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2016/11/10
Release Date:2016/12/20
Tag:Pankreaskarzinom, Serum, TGF-Beta, Tumor
Hormones, Pancreatic cancer, Stress, TGF-Beta, serum
GND Keyword:Stress
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit