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Einfluss der Expression und Modulation von MRP4 (ABCC4) und MRP5 (ABCC5) auf die Sensitivität von Pankreaskarzinomzelllinien gegenüber Zytostatika

  • Das Pankreaskarzinom ist eine maligne Tumorerkrankung mit sehr schlechter Prognose. In der Therapie werden, bislang allerdings nur mit begrenztem Erfolg, verschiedenste Chemotherapeutika verwendet. Die Gründe für dieses Therapieversagen sind noch weitgehend unklar, jedoch wird vermutet, dass die Aufnahme und Elimination der jeweiligen Zytostatika in die malignen Zellen eine Rolle spielen. Daher sind in dieser Arbeit die beiden ABC-Transporter MRP4 und MRP5, die als Effluxtransporter für diese Zytostatika diskutiert werden, hinsichtlich ihrer mRNA- und Proteinexpression, ihrer zellulären Lokalisation sowie ihrer möglichen Funktion in vier Pankreaskarzinomzelllinien (Capan-1, Capan-2, PaTu 8988 T und PaTu 8902) näher charakterisiert worden. Dabei zeigten sich zunächst zelllinienspezifische Unterschiede in der Transporterexpression, wobei MRP5 im Gegensatz zu MRP4 in allen untersuchten Zelllinien relativ stark exprimiert war. Die Membranständigkeit ließ sich an fast allen unters uchten Zelllinien eindeutig nachweisen. In folgenden Zytotoxizitätsversuchen wurden die beiden Capanzelllinien, ausgewählt aufgrund ihres unterschiedlichen Ursprungs, hinsichtlich möglicher Unterschiede im Ansprechen auf unterschiedliche Substanzen untersucht. Mit Blick auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Therapieresistenz beim Pankreaskarzinom und der MRP4, 5 Transporterexpression erschienen hier vor allem Purin- und Pyrimidinanaloga interessant. Hierbei wurden, im Vergleich zu ersteren, wesentlich niedrigere IC50-Werte für die Pyrimidinanaloga ermittelt, was durch eine Interaktion zwischen Purinanaloga und den MRP-Transportern erklärbar wäre. Eine anschließende Inhibierung der Effluxtransporter durch Probenecid führte ebenfalls gerade bei den Purinanaloga zu einer verstärkten Empfindlichkeit, während hier die anderen untersuchten Wirkstoffe keine Reduktion bzw. sogar ein Anstieg der Zellviabilität bewirkten. Zusammenfassend scheint die Expression der beiden Effluxtr ansporter für die beim Pankreaskarzinom auftretende Zytostatikaresistenz von Bedeutung zu sein. Diese Arbeit gibt dabei insbesondere Hinweise auf eine Beteiligung des ABC-Transporters MRP5 möglicherweise auch von MRP4 an diesen Prozessen. Welche Bedeutung diese Ergebnisse jedoch für das in vivo geschehen haben werden bleibt abzuwarten.
  • Pancreatic cancer is considered to be one of the malignancies most resistant to therapy. Several factors are associated with pancreatic cancer resistance and expression of ABC transport proteins is one of the major mechanisms of drug resistance. Expression of the MRP family members MRP1, MRP3, MRP4 and MRP5 in human pancreas and pancreatic carcinoma has been reported. To shed further light on the - to date not fully understood - contribution of MRPs to chemoresistance, this work aims to characterize the efflux transporters MRP4 and MRP5 regarding their mRNA and protein expression, cellular localization and their function in four pancreatic carcinoma cell lines (Capan-1, Capan-2, PaTu 8988 T und PaTu 8902). As expected, membrane localization of both transporters could be demonstrated for all cell lines, furthermore, MRP5 showed higher expression levels than MRP4 in all examined cell lines. Concerning a possible relationship between the expression of both MRPs and the resistanc e of pancreatic carcinomas to chemotherapy, the Capan cell lines were chosen for subsequent cytotoxicity tests to investigate their response towards chemotherapeutics. In particular, the response towards purine and pyrimidine analoga were investigated, the latter of which is represented by gemcitabine - the drug of choice for treatment of metastatic pancreatic cancer. Profound lower IC50-values for pyrimidine analoga indicate a significant interaction of the MRPs with purine derivates. Addition of probenecid - a drug known to inhibit MRPs - led to an increased sensitivity towards the latter compounds, whereas pyrimidine analoga did not show any reduction, rather an increase of cell viability. In summary, this study implies the participation of the ABC drug transporters MRP4 and MRP5 in mechanisms of resistance to cytostatic drugs accompanying pancreatic cancer. However, the in vivo-significance of these findings remains to be demonstrated.

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Metadaten
Author: Tobias Florian Hübner
URN:urn:nbn:de:gbv:9-000558-3
Title Additional (English):Influence of expression and modulation of MRP4 (ABCC4) and MRP5 (ABCC5) on the sensitivity of pancreatic cancer cell lines to chemotherapeutics
Advisor:Prof. Dr. Christoph Ritter
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2009/01/13
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2009/01/06
Release Date:2009/01/13
Tag:5-fluorouracil, Multi drug resistance, gemcitabine, pancreatic carcinoma, probenecid
GND Keyword:ABC-Transporter, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Fluorouracil, Gemcitabin, Multidrug-Resistenz
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit