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Der Einfluss von Polymorphismen des regulativen Proteins CTLA-4 auf die Ausprägung der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA)

  • Bei der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) handelt es sich um eine multifaktorielle, polygene Autoimmunerkrankung, in deren Pathogenese T-Zellen eine wichtige Rolle spielen. Das cytotoxische T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4) als Oberflächenmolekül auf aktivierten T-Zellen hat negativ-regulatorische Wirkung und supprimiert eine überschießende Immunantwort. Assoziationen verschiedener Single Nucleotid Polymorphisms (SNPs) im Gen des CTLA-4 zu unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen sind vorbeschrieben. Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss zweier ausgewählter Polymorphismen des CTLA-4 Gens (-318 Promotor C/T und +49 Exon 1 A/G) auf die Ausprägung der JIA und ihrer Unterformen zu untersuchen. 844 DNA-Proben von JIA-Patienten, sowie insgesamt 662 Kontrollen wurden genotypisiert. Die Kontrollgruppe setzte sich aus 500 lokalen Individuen der Region Vorpommern und 162 Personen aus ganz Deutschland zusammen. Die Genotypisierung erfolgte mittels Allelspezifischer Duplex-PCR und anschließender Gelelektrophorese. Beim Vergleich der JIA-Patienten mit der Kontrollgruppe konnte für die Psoriasisarthritis eine Assoziation für den -318 C/T SNP nachgewiesen werden. Für den +49 A/G SNP war keine Assoziation zu finden. Die Allelverteilung der JIA-Patienten zeigte eine nicht signifikante Häufung des A+49-Allels bei Psoriasisarthritis und Enthesitis-assoziierter Arthritis sowie einen signifikanten Zusammenhang des T-318-Allels bei Psoriasisarthritis. Bei Betrachtung der Allel- und Genotypverteilung der untersuchten SNPs in verschiedenen Regionen, Ländern und Ethnien in Daten der Literatur fiel eine große Variabilität, vor allem des +49-Exonpolymorphismuses auf. Weiterhin konnte ein vorbeschriebenes Linkage Disequilibrium, im Sinne einer genetische Kopplung, für die beiden untersuchten Polymorphismen bestätigt werden. Zur funktionellen und klinischen Bedeutung der von uns gefundenen Assoziation zwischen dem -318 C/T SNP und Psoriarisarthritis sind noch weitere Untersuchungen mit größeren Fallzahlen notwendig. Wichtig ist aufgrund der breiten Variabilität der Genotypverteilung in verschiedenen Ethnien, Ländern und Regionen adäquat passende Patienten- und Kontrollgruppen zu wählen. Aufgrund des Linkage Disequilibriums der beiden untersuchten Genorte empfehlen sich für weitere Studien Haplotypanalysen.
  • The juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a multifactorial polygenic disease with an autoimmune background. The Cytotoxic T lymphocyte antigen (CTLA-4) is one of the major susceptibility genes associated with different autoimmune diseases. CTLA-4, expressed on the T cell surface, plays a key role in the down-regulation of T cell activation. This study was taken to test two single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the CTLA-4 gene for association with JIA and JIA subtypes. We analyzed the CTLA-4 +49 A/G and the CTLA-4 -318 C/T polymorphism in cohorts of 844 Caucasian JIA patients and 622 healthy control subjects using allele-specific polymerase chain reaction amplification and gel electrophoresis. No significant associations between CTLA-4 +49 A/G and JIA were found. The +49 A allele was increased in patients with psoriasis arthritis and Enthesitis-associated arthritis, but not significant. The -318 T allele frequencies were significant higher in JIA patients and especially patients with psoriasis arthritis. There is a high variability in the allele frequencies of the two investigated SNPs in different regions, countries and ethnos. We confirmed a known linkage disequilibrium in our cohorts. The number of investigated patients has to be increased to confirm our associations between -318 T allele and psoriasis arthritis. Due to the known linkage disequilibrium it might be better to use haplotype analysis.

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Metadaten
Author: Felicitas Wolf
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002296-7
Title Additional (English):The effect of polymorphisms of the regulatory protein CTLA-4 on the expression of juvenile idiopathic arthritis (JIA)
Advisor:Prof. Dr. Wolfgang Hoffmann
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2015/08/17
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2015/07/03
Release Date:2015/08/17
Tag:+49 A/G, -318 C/T, CTLA-4
+49 A/G, -318 C/T, CTLA-4, juvenile idiopathic arthritis
GND Keyword:Juvenile idiopathische Arthritis, Polymorphismus, Zytotoxischer T-Lymphozyt
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Community Medicine
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit