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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001292-5

Untersuchungen zur funktionellen Bedeutung des Transkriptionsfaktors MEF für die stammzellvermittelte Genese des Glioblastoma multiforme

  • Trotz multimodaler Behandlungschemata bestehend aus Resektion, Chemotherapie und Radiatio stellt das Glioblastoma multiforme nach wie vor eine große Herausforderung auf onkologischem Gebiet dar. Dieser hochmaligne Hirntumor ist durch eine hohe zelluläre Proliferationsrate, diffuse Infiltration, Anwesenheit von Nekrosen, Angiogenese, mikrovaskuläre Hyperplasie, Apoptoseresistenz und genomische Instabilität charakterisiert. Aufgrund der Invasivität und Rezidivierung beträgt das mediane Gesamtüberleben der Patienten mit einem Glioblastom nur 15 Monate, so dass eine intensive Erforschung neuer Therapiestrategien zwingend erforderlich ist. Eine onkogene Funktion des Transkriptionsfaktors MEF (Myeloid ELF-1-like Factor) ist bereits für andere Tumorentitäten wie Ovarialkarzinome und akute myeloische Leukämie beschrieben. Seine Wirkung vermittelt MEF in diesen Tumoren sowohl über eine Inhibition des p53-Signalwegs als auch p53-unabhängig. In Gehirntumoren ist bislang die Bedeutung der Expression und Funktion von MEF vollkommen unerforscht. In der vorliegenden Arbeit kann erstmals eine signifikante Überexpression von MEF in humanen Glioblastomen verglichen mit gesundem Gehirngewebe nachgewiesen werden. Die Analyse der unterschiedlichen, molekularbiologisch definierten Subtypen des Glioblastoma multiforme zeigte, dass Patienten mit proneuralen Glioblastomen bei niedriger MEF-Expression signifikant länger überleben als Patienten desselben Subtyps mit hoher MEF-Expression. Eine signifikante Häufung der für den proneuralen Subtyp charakteristischen IDH1-Mutation unter den Patienten mit niedriger MEF-Expression und längerem Gesamtüberleben unterstreicht den Einfluss von MEF auf die Progression des proneuralen Glioblastomsubtyps. Äquivalent zu den humanen Daten überleben in einem speziell für den proneuralen Glioblastomsubtyp etablierten Mausmodell Gliom-tragende Mef-/--Mäuse signifikant länger als die entsprechenden Mef-exprimierenden Mäuse. Mef-/--Mäuse weisen zudem signifikant benignere Gliome als die Mef-exprimierenden Mäuse auf. Die Mef-abhängige Entstehung der Gliome wird zum einen über eine stärkere, p53-unabhängige Zellproliferation hervorgerufen, die mit einer erniedrigten p21-Expression in den Mef-exprimierenden Zellen verglichen mit den Mef-/--Zellen assoziiert ist. Zum anderen bewirkt MEF eine signifikante, p53-unabhängige Zunahme von tumorinitiierenden Glioblastomstammzellen sowie ihrer Selbsterneuerung, was anhand einer gesteigerten Neurosphärenbildung, einer Zunahme der die Stammzellen enthaltenden Side Population und einer verstärkten Expression des neuronalen Stammzellmarkers Nestin verdeutlicht wird. Zusätzliche Expressionsanalysen weisen darauf hin, dass MEF direkt über eine Regulation des Transkriptionsfaktors Sox2 als wichtige Komponente im Netzwerk der Stammzell-Signaltransduktion wirkt, während die Transkriptionsfaktoren Oct4 und Nanog möglicherweise indirekt durch MEF beeinflusst werden. Eine für die Radiotherapie von Glioblastompatienten relevante Funktion könnte MEF ebenfalls besitzen, da sich humane Glioblastomzellen gemäß Analysen der subG1-Phase des Zellzyklusses unter Radiotherapie signifikant apoptoseresistenter verhalten, wenn sie MEF exprimieren als bei dessen Verlust. Zusammenfassend geben die Daten dieser Arbeit Anlass zur Hoffnung, in MEF ein für die Tumorentität des Glioblastoma multiforme bedeutsames Onkogen identifiziert zu haben, welches neben seiner wissenschaftlichen Novität zukünftig im klinischen Alltag eine Bedeutung als prognostischer Marker haben könnte. Gemäß den Daten dieser Arbeit könnten insbesondere Patienten, die die molekularen Besonderheiten des proneuralen Subtyps, wie eine IDH1-Mutation, aufweisen, von einer individualisierten Therapie mit MEF-Inhibitoren profitieren, denn Patienten mit einem Glioblastom des proneuralen Subtyps sowie einer niedrigen MEF-Expression zeigen einen signifikanten Überlebensvorteil. Durch eine Behandlung mit einem MEF-Inhibitor könnte bei Glioblastompatienten des proneuralen Subtyps mit hoher MEF-Expression die Wirkung des Onkogens MEF gehemmt und damit das Überleben der Patienten verlängert werden.
  • Glioblastoma multiforme is still a very challenging disease despite a multimodal therapy with surgery, chemotherapy and irradiation. This high malignant tumor is characterized by a high proliferation rate, diffuse infiltration, necrosis, angiogenesis, microvascular proliferation, apoptosis resistance and genomic instability. The median overall survival of glioblastoma patients still remains at 15 months because of the invasive growth and tumor recurrence, so that an intense research for new therapy strategies is needed. An oncogenic function of the transcription factor MEF (Myeloid ELF-1-like factor) is already known for other tumors like the ovarian carcinoma and the acute myeloid leukemia. The effects of MEF in these tumors are mediated by the inhibition of the p53 pathway as well as p53 independent. In brain tumors, the expression and function of MEF have not been investigated until know. A significant overexpression of MEF in human glioblastomas compared to control brain tissue has been described the first time in this thesis. The analysis of different subtypes of glioblastoma multiforme, defined by their molecular biological pattern, showed that patients with proneural glioblastomas and low MEF expression lived significantly longer than patients with the same subtype and high MEF expression. A significant accumulation of the IDH1 mutation, which is characteristic for the proneural subtype, in the patients with low MEF expression and longer overall survival emphasizes the impact of MEF on the progression of the proneural glioblastoma subtype. In agreement with the human data glioma-bearing Mef-/- mice live significantly longer in a proneural glioma mouse model compared to Mef expressing mice. Furthermore, Mef-/- mice show significant less malignant gliomas than Mef expressing mice. On the one hand, the Mef dependent gliomagenesis is mediated by a stronger, p53 independent cell proliferation, which is associated with a lower p21 expression in the Mef expressing cells than in Mef-/- cells. Moreover, MEF causes a significant, p53 independent increase of tumor initiating glioblastoma stem cells and of their self-renewal, detected by an increased neurosphere formation, an augmented Side Population and a higher expression of the neural stem cell marker Nestin. Further expression analyses point to a direct regulation of the transcription factor Sox2, a pivotal component in the network of stem cell signal transduction, by MEF. The transcription factors Oct4 and Nanog are potentially affected by MEF on an indirect way. MEF could be relevant for the irradiation of glioblastoma patients, because human glioblastoma cells behave significantly more resistant against apoptosis under irradiation, if they express MEF measured by subG1 analyses. In summary, the data of this thesis show, that MEF could be a pivotal oncogene for glioblastoma multiforme. In the future, MEF could gain in importance as a prognostic marker in gliomas. Referring to the data of this thesis, in particular patients with the molecular pattern of the proneural subtype, like the IDH1 mutation, could benefit from an individualized therapy with MEF inhibitors, because patients with a glioblastoma of the proneural subtype and a low MEF expression show a significant survival benefit. MEF inhibitors could disrupt the oncogenic effects of MEF for glioblastoma patients of the proneural subtype with high MEF expression and prolong the overall survival.

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Metadaten
Author: Moritz Caspar Franz Oberstadt
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001292-5
Title Additional (English):Studies of the function of the transcription factor MEF for stem cell mediated gliomagenesis
Advisor:Prof. Dr. Heyo K. Kroemer
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2012/08/23
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2012/08/09
Release Date:2012/08/23
Tag:ETS-Familie, Glioblastoma multiforme, MEF, Sox2, Stammzellen
ETS family, Glioblastoma multiforme, MEF, Sox2, stem cells
GND Keyword:ETS-Familie, Glioblastoma multiforme, MEF, Sox2, Stammzellen
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie