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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001207-8

Untersuchung der unterschiedlichen Expression von Exon A und Exon B Isoformen des p120 Catenin bei Patienten mit duktalem Pankreaskarzinom

  • Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung einer unterschiedlichen Expression von p120ctn Exon A und p120ctn Exon B am Beispiel von Patienten mit einem duktalen Pankreaskarzinom. Die Differenzierung der unterschiedlichen p120ctn Isoformen erfolgte mittels Antikörper gegen p120ctn Exon A und p120ctn Exon B. Auch über eigens hergestellte p120ctn GFP Fusionsproteine konnte die Sensitivität und Spezifität der Antikörper in der Immunfluoreszenz und im Western Blot gezeigt werden. In der Auswertung der Expression von p120ctn wurden die jeweiligen Patienten einem dominanten p120ctn Exon A oder p120ctn Exon B Expressiontyp zugeordnet. Im Vergleich der Überlebenszeiten fand sich eine deutlich schlechtere Überlebenswahrscheinlichkeit bei der Dominanz von p120ctn Exon A. Auch bei der Betrachtung von transfizierten Patu 8889S Zellen im Scratch Assay zeigte sich eine vermehrte Migration bei p120ctn Exon A transfizierten Zellen. Ebenso ist die Proliferation am Beispiel von transfizierten Hek293 Zellen mit p120ctn Exon A erhöht. Verbunden ist dies mit einer Umverteilung von p120ctn ins Zytosol und in den Kern besonders bei p120ctn Exon A Dominanz. Dies führt über die geringere Membranbindung zur Behinderung der Clusterbildung der Cadherine, zum eingeschränkten Transport von E-Cadherin und zu einem vermehrten Abbau von E-Cadherin. Stattdessen ist p120ctn vermehrt in Zytosol zu finden mit Modulation des Zytoskelettes. Dies führt zu der vermehrten Migration. Im Zellkern kommt es über die Bindung von p120ctn an den Transkriptionsfaktor Kaiso zur Regulation der Wnt Signalkaskade. Diese ist essentiell für die Embryonalentwicklung und bei auch vielen malignen Tumoren aktiv. Über die Kaiso Konzentration wird die Wnt Signalkaskade verstärkt oder inhibiert. Eine zunehmende p120ctn Lokalisation im Kern führt letztlich zu einer Aktivierung der Wnt Kaskade. Da die nukleäre Lokalisation besonders bei p120ctn Exon Dominanz ausgeprägt war, könnte dies die erhöhte Proliferation von p120ctn Exon A transfizierten Zellen erklären. Ob die Lokalisation von p120ctn den entscheidenden Einfluss hat oder ob es noch spezifische Bindungspartner für die Isoformen gibt, ist Gegenstand weiterer Untersuchungen.
  • The aim of this study was to evaluate different expressions of p120ctn exon A and exon B in the example of patients with ductal pancreatic cancer. The differentiation of the isoforms was performed using antibodies against p120ctn exon A and exon B. Also specially manufactured p120ctn GFP fusion proteins showed the sensitivity and specificity of the antibodies in immunofluorescence and Western blot. Evaluation of the expression assigned two groups, one with dominant p120ctn exon A and one with dominant p120ctn exon B expression. In comparing the survival times are significantly worse found in the dominance of p120ctn exon A. When viewed from transfected cells in scratch assay Patu 8889S showed an increased migration from exon A p120ctn-transfected cells. Similarly, the proliferation is increased by the example of transfected HEK293 cells with p120ctn exon A. This is connected with redistribution of p120ctn in the cytosol and the nucleus especially at exon A p120ctn dominance. This leads on to the lower membrane binding impeding the formation of clusters of cadherins, the limited transport of E-cadherin and an increased degradation of E-cadherin. Instead, find p120ctn increased in the cytosol with modulation of the cytoskeleton. This leads to the increased migration. In the nucleus, it is the binding of the transcription factor Kaiso at p120ctn in the regulation of the Wnt signaling pathway. This is essential for embryonic development and active also in many malignant tumors. About the Kaiso concentration, the Wnt signaling pathway is enhanced or inhibited. An increasing p120ctn localization in the nucleus ultimately leads to activation of the Wnt cascade. The nuclear localization of p120ctn particularly evident in exon A dominance. This could explain the increased proliferation of p120ctn exon A transfected cells. Whether the localization of p120ctn has a decisive influence, or whether there are specific binding partners for the isoforms is subject of further investigations.

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Metadaten
Author: Christoph Budde
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001207-8
Title Additional (English):Investigation of different expression of p120 catenin's exon A and exon B isoforms in patients with ductal pancreatic carcinoma
Advisor:Dr. Ulrich Weiss, Prof. Dr. Markus M. Lerch
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2012/04/03
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2012/03/16
Release Date:2012/04/03
Tag:p120ctn
p120ctn
GND Keyword:Bauchspeicheldrüsenkrebs, Zelladhäsion
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Abt. Gastroenterologie, Endokrinologie und Ernährungsmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit