Open Access

Thomas Rütz

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen gehören heute zu den Hauptursachen für Tod und Invalidität in den Industrie- und Entwicklungsländern. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation betrug die Zahl der durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursachten Todesfälle im Jahr 2016 17,9 Millionen. Das umfasst mehr als 31 % aller weltweiten Todesfälle, die zu 85 % auf einen Herzinfarkt bzw. Schlaganfall zurückzuführen sind. Für das Outcome der Patienten nach einem Myokardinfarkt ist die Größe der Infarktnarbe von prognostischer Bedeutung. Nach therapeutischer Rekanalisation des betroffenen Herzkranzgefäßes entsteht durch diesen aktiven Prozess eine Myokardnarbe. Durch Perfusionsmanöver oder die Gabe verschiedener Pharmaka, vor wie nach einem Infarkt, lässt sich die Ausprägung der Narbe beeinflussen und die Größe der Narbe reduzieren. Vorangegangene Arbeiten haben gezeigt, dass die Gabe eines PDE-5-Inhibitors zu einem intrazellulären Anstieg des cGMP-Levels und zum Myokardschutz führt. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle des second Messengers cGMP in der postulierten Signalkaskade der Postkonditionierung weiter zu untersuchen. Dazu kamen zwei Verfahren zur Modulierung des cGMP Spiegels nach einem Myokardinfarkt zur Anwendung: zum einen die gezielte Steigerung der Synthese von cGMP und zum anderen die Inhibition eines möglichen Auswärtstransports des Moleküls via ABC-Transporter. In ex-vivo perfundierten Rattenherzen konnte gezeigt werden, dass BAY 58-2667 im hohen Maße protektierend auf das ischämische Herz wirkt, wenn es direkt vor der Reperfusion verabreicht wird. Dieser Schutz ist unabhängig von NO, steht jedoch in Abhängigkeit von zwei weiteren Elementen der untersuchten Signalkaskade, der PKG und dem mKATP-Kanal. Die Infusion von BAY 58-2667 führte zur Erhöhung der intrazellulären cGMP Level im kardialen Gewebe und ist darüber hinaus mit einem akzeptablen hämodynamischen Profil verbunden. Ein weiterer Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Modulation der intrazellulären cGMP Konzentration durch Supression entsprechender Auswärtstransporter. Durch den Einsatz einer speziellen siRNA-Technologie sollte deren Expression inhibiert werden. Die spezifisch gegen ABCC 4 und 5 gerichteten siRNAs wurden durch einen retroviralen Vektor in die Zellen eingebracht, was eine effektive Suppression des Proteins auf mRNA-und Proteinebene zur Folge hatte. Dabei zeigte das Ergebnis auf, dass die retrovirale Transfektion von siRNA eine geeignete Möglichkeit zur gezielten Ausschaltung von ABCC 4 und 5 sein kann. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit liefern wichtige mögliche Ansatzpunkte für die pharmakologische Behandlung von Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt. Die gezielte Steuerung des cGMP Spiegels deutet ein großes klinisches Potential an. Der Einsatz von BAY 58-2667 erwies sich im Hinblick auf die Limitierung der Infarktgröße in der Reperfusion im Menschen als vielversprechend.
• Cardiovascular disease is now one of the leading causes of death and disability in developed and developing countries. According to the World Health Organization, the number of deaths caused by cardiovascular disease was 17.9 million in 2016. This includes more than 31% of all global deaths, 85% of which were due to a heart attack or stroke. The size of the infarct scar is of prognostic importance for patient outcome after myocardial infarction. After therapeutic recanalization of the affected coronary vessel, a myocardial scar is formed by this active process. Perfusion maneuvers or administration of various pharmaceuticals, before as well as after infarction, can influence the appearance of the scar and reduce its size. Previous work has shown that administration of a PDE-5 inhibitor leads to an intracellular increase in cGMP levels and myocardial protection. The aim of this work was to further investigate the role of the second messenger cGMP in the postulated signaling cascade of postconditioning. To this end, two methods were used to modulate cGMP levels after myocardial infarction: first, selective enhancement of the synthesis of cGMP and, second, inhibition of possible outward transport of the molecule via ABC transporters. In ex vivo perfused rat hearts, BAY 58-2667 was shown to be highly protective of the ischemic heart when administered immediately before reperfusion. This protection is independent of NO but is dependent on two other elements of the signaling cascade studied, PKG and the mKATP channel. Infusion of BAY 58-2667 increased intracellular cGMP levels in cardiac tissue and is also associated with an acceptable hemodynamic profile. Another part of this work dealt with the modulation of intracellular cGMP concentration by suppression of corresponding outward transporters. By using a specific siRNA technology, their expression should be inhibited. The siRNAs specifically targeting ABCC 4 and 5 were introduced into the cells through a retroviral vector, resulting in effective suppression of the protein at the mRNA and protein levels. Thereby, the result indicated that retroviral transfection of siRNA may be a suitable way to target ABCC 4 and 5 for silencing. The results of the present work provide important potential targets for pharmacological treatment of patients with acute myocardial infarction. Targeting cGMP levels suggests great clinical potential. The use of BAY 58-2667 proved promising with regard to limiting infarct size in reperfusion in humans.