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Untersuchungen zum Einfluss von pharmazeutischen Hilfsstoffen auf die Funktion von pharmakokinetisch bedeutsamen Transportproteinen unter besonderer Berücksichtigung von Cremophor® EL

  • Das bisherige Wissen über den Einfluss von pharmazeutischen Hilfsstoffen auf die Funktion von Arzneistofftransportern ist insbesondere für die pharmakokinetisch bedeutsame Gruppe der Aufnahmetransporter sehr beschränkt. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten in vitro Untersuchungen liefern umfangreiche und systematische Daten zu inhibitorischen Effekten von häufig verwendeten pharmazeutischen Hilfsstoffen auf die Transportfunktion der in vielen pharmakologisch bedeutsamen Geweben exprimierten organic cation transporter (OCT) 1-3 sowie H+/peptide cotransporter (PEPT) 1/2. Für viele dieser pharmakokinetisch-relevanten Aufnahmetransporter sind es die erstmals beschriebenen Interaktionen mit pharmazeutischen Hilfsstoffen. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass der pharmazeutische Hilfsstoff Cremophor® EL (CrEL) neben der bereits bekannten Hemmung von Phase-I-Metabolismus und Effluxtransport auch die zelluläre Aufnahme von Arzneistoffen beeinflusst, wie am klinisch relevanten Beispiel des Doxorubicin dargestellt wurde. Hierbei beeinflusste der genannte Hilfsstoff die zelluläre Akkumulation von Doxorubicin über die Aufnahmetransporter organic anion transporting polypeptide (OATP) 1A2 sowie OCT1, OCT2 und OCT3 in artifiziellen Zellmodellen und zeigte sich zudem auf funktioneller Ebene anhand einer erheblich veränderten Zytotoxizität in MDA-MB-231 Brustkrebszellen. Auf diesem Wege könnten pharmazeutische Hilfsstoffe zusammen mit Transporter-Polymorphismen wie beispielsweise für OATP1A2, deren Rolle für Doxorubicin in dieser Arbeit auch untersucht wurde, für unaufgeklärte Veränderungen sowie Variabilität der Pharmakokinetik, Effektivität und Sicherheit von Arzneistoffen verantwortlich sein. Die spezifische Normalisierung von in vitro Transportdaten auf den Transportproteingehalt anstelle des Gesamtproteingehaltes kann dabei zur erheblichen Verbesserung der Beurteilung von Transportaktivitäten einzelner Transportproteine sowie deren Beteiligung am Transportprozess eines Arzneistoffes beitragen, wie für die Aufnahme von Doxorubicin und der damit assozierten Zytotoxizität über die OATP1A2-Varianten gezeigt werden konnte. In der durchgeführten in vivo Studie zeigten sich durch CrEL hervorgerufene Veränderungen in der systemischen Pharmakokinetik sowie noch weit drastischere Auswirkungen auf die Akkumulation des Modellarzneistoffes Clarithromycin (CLA) am Wirkort in der Lunge. Die Hemmung des Cytochrom P450 (CYP) 3A-Metabolismus und des multidrug resistance protein 1 (ABCB1)-vermittelten Effluxtransportes in Leber, Nieren und alveolären Makrophagen konnte hierbei als möglicher Mechanismus für die erhöhte Exposition von CLA im Blutplasma und in den bronchoalveolären Lavage-Zellen identifiziert werden. Allerdings ist die Interpretation von derartigen in vivo-Befunden aufgrund des komplexen und zum Teil simultan ablaufenden Wechselspiels von zahlreichen Aufnahme- und Effluxtransportern sowie von Metabolisierungsenzymen nicht eindeutig konklusiv. Derartiges Wissen zur Interaktion pharmazeutischer Hilfsstoffe mit pharmakologisch bedeutsamen Enzymen und Transportern kann dazu beitragen, gewünschte Wirkungen zu verstärken sowie unerwünschte Effekte zu minimieren. Das Zusammenspiel der Einflüsse von pharmazeutischen Hilfsstoffen auf Metabolismus, Efflux und Aufnahme kann somit sowohl zu synergistischen als auch zu antagonistischen Effekten auf die Absorption, Verteilung und Elimination eines Arzneistoffes führen. Weiterhin sollte berücksichtigt werden, dass viele Erkrankungsbilder sowie Polymorbidität nicht selten die Therapie mit mehreren Arzneimitteln erfordern, welches auch mit einem erhöhten Risiko für Arzneistoff-Hilfsstoff-Interaktionen verbunden ist. Die Erkenntnisse dieser Arbeit zum Einfluss von häufig verwendeten Hilfsstoffen auf die Funktion von Arzneistofftransportern unterstreichen, dass von den zunächst als pharmakologisch inert eingestuften Substanzen in Arzneimitteln durchaus pharmakokinetische Effekte ausgehen können. Dieses Wissen sollte insbesondere bei der präklinischen Entwicklung von Arzneistoffen berücksichtigt werden. Andernfalls drohen möglicherweise Fehlinterpretationen, wenn neue Entwicklungskandidaten in Anwesenheit von pharmazeutischen Hilfsstoffen (z.B. zur Verbesserung der Löslichkeit) auf ihre Affinität zu Metabolisierungsenzymen und Transportern geprüft werden. Neben der etablierten Anwendung als pharmazeutischer Hilfsstoff rückt in der letzten Zeit auch vermehrt die Nutzung von beispielsweise Cyclodextrinen wie Hydroxypropyl-β-cyclodextrin als Wirkstoff zur Behandlung von Krankheiten wie Krebs oder Arteriosklerose in den Fokus der Forschung. Weitere Untersuchungen zum Einfluss von pharmazeutischen Hilfsstoffen und deren Potential zur Interaktion mit Arzneistoffen, der Optimierung bestehender Therapien sowie möglicher Anwendungen als Wirkstoff sollten im Fokus künftiger in vitro und in vivo Studien stehen.
  • Previous knowledge about the influence of pharmaceutical excipients on the function of drug transporters is very limited especially for the pharmacokinetically important group of uptake transporters. The in vitro studies carried out within the scope of this work provide extensive and systematic data on the inhibitory effects of commonly used pharmaceutical excipients on the transport function of the organic cation transporter (OCT) 1-3 and H+ / peptide cotransporter (PEPT) 1 / 2 which are expressed in many pharmacologically important tissues. For many of these pharmacokinetically relevant uptake transporters interactions with pharmaceutical excipients were described for the first time. Furthermore, it has been shown that the pharmaceutical excipient Cremophor® EL (CrEL) influences not only the already known inhibition of phase I metabolism and efflux transport but also the cellular uptake of drugs, as shown for the clinically relevant example of doxorubicin. The excipient was responsible for the cellular accumulation of doxorubicin via the uptake transporters organic anion transporting polypeptide (OATP) 1A2 and OCT1, OCT2 and OCT3 in artificial cell models and was also shown at the functional level in mammalian MDA-MB-231 breast cancer cells. In this way, pharmaceutical excipients along with transporter polymorphisms such as OATP1A2, whose role in doxorubicin has been explored in this work, may be responsible for unexplained changes and variability in drug pharmacokinetics, efficacy and safety. The specific normalization of in vitro transport data to the transport protein content instead of the total protein content can contribute to the considerable improvement of the assessment of transport activities of individual transport proteins and their participation in the transport process of a drug, as shown for the uptake of doxorubicin and the associated cytotoxicity via the OATP1A2 variants. The in vivo study revealed CrEL-induced changes in systemic pharmacokinetics as well as far more enormous effects on the accumulation of the probe drug clarithromycin (CLA) at the site of action in the lung. The inhibition of cytochrome P450 (CYP) 3A metabolism and multidrug resistance protein 1 (ABCB1)-mediated efflux transport in the liver, kidneys and alveolar macrophages was identified as the possible mechanism for the increased exposure of CLA in blood plasma and bronchoalveolar lavage cells. However, the interpretation of such in vivo findings is not conclusive due to the complex and sometimes simultaneous interplay of numerous uptake and efflux transporters as well as metabolizing enzymes. Such knowledge about the interaction of pharmaceutical excipients with pharmacologically important enzymes and transporters can help to enhance desired effects and minimize undesirable effects. The interaction of the effects of pharmaceutical excipients on metabolism, efflux and uptake can thus lead to both synergistic and antagonistic effects on the absorption, distribution and elimination of a drug. Furthermore, it should be considered that many disease syndromes as well as polymorbidity often require multiple drug therapy, which is also associated with an increased risk for drug-excipient interactions. The findings of this work on the influence of commonly used excipients on the function of drug transporters underline that pharmacokinetic effects of the substances initially classified as pharmacologically inert in pharmaceuticals can be assumed. This knowledge should be taken into account especially in the preclinical development of drugs. Otherwise, misinterpretations may be likely to occur when new development candidates in the presence of pharmaceutical excipients (e.g., to improve solubility) are tested for their affinity for metabolizing enzymes and transporters. In addition to the established use as a pharmaceutical excipient the use of for example cyclodextrins such as hydroxypropyl-β-cyclodextrin as an active ingredient for the treatment of diseases such as cancer or arteriosclerosis has recently become the focus of research. Further investigations on the influence of pharmaceutical excipients and their potential for drug interactions, the optimization of existing therapies as well as potential drug applications should be the focus of future of in vitro and in vivo studies.

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Metadaten
Author: Marcus Otter
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-21677
Title Additional (English):Investigations on the influence of pharmaceutical excipients on the function of pharmacokinetically important transport proteins with special consideration of Cremophor® EL
Referee:Jun.-Prof. Dr. rer. nat. Stefan Oswald, Prof. Dr. med. Martin Fromm
Advisor:Jun.-Prof. Dr. rer. nat. Stefan Oswald
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2017
Date of first Publication:2018/05/14
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2018/04/17
Release Date:2018/05/14
Tag:Arzneistofftransporter, Hilfsstoff-Arzneistoff-Interaktion, Lösungsvermittler, MDCKII, Pharmazeutischer Hilfsstoff, Transportprotein
Drug transporter, Pharmceutical excipient, Solubilising agent, Transport protein
GND Keyword:Arzneimittel, Aufnahme, Enzym, Experiment, In vitro, In vivo, Wechselwirkung, Zellkultur
Pagenumber:132
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 570 Biowissenschaften; Biologie
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit