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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002788-2

Nucleotide Analogues as Powerful Tools in Exploring G-Quadruplex Folding

  • The four stranded G-quadruplexes are important secondary structures of nucleic acids formed by guanosine-rich sequences. Besides the application as scaffold for technological applications, they are involved in many cellular processes such as gene regulation, replication, or maintenance of chromosomal ends. Characteristically, a large diversity of quadruplex structures is observed, whereas the correlation between sequence and structure is still not fully understood. In this thesis, the effects of modified nucleotides on G-quadruplexes were analyzed using NMR-spectroscopy to gain insight into driving forces determining the folding process. Contrary to DNA quadruplexes, the folding landscape of RNA structures is mostly restricted to parallel topologies. Therefore, ribose moieties were introduced into DNA sequences to isolate the effect of the additional hydroxy group. In this way, sequential CHO hydrogen bonds between the 2′-OH and the H8 of the 3′-neighbored anti conformer were identified and subsequently detected within RNA structures. In a second part, 2′-fluoro-2′-deoxyribose was incorporated at positions with guanosine in unfavored syn orientation. Instead of a changed global fold, the direction of the hydrogen bond network in the modified tetrad was reversed. This first example of tetrad inversion within a unimolecular quadruplex yielded a unique (3+1)-hybrid topology with only homopolar stacking interactions. Additionally, the effect was reproduced for another sequence and high-resolution structures were determined. Unfavored interactions between the 2′-fluorine and the narrow groove of the quadruplex were identified as a reason for different sugar conformations and consequent structural rearrangements.
  • Die viersträngigen G-Quadruplexe sind wichtige Sekundärstrukturen der Nukleinsäuren, die von Guanosin-reichen Sequenzen geformt wird. Neben dem Einsatz als Gerüst für technologische Anwendungen, sind sie an vielen zellulären Prozessen wie z.B. der Genregulation, Replikation oder Erhaltung der Chromosomenenden beteiligt. Charakteristisch ist die große Vielfalt der beobachteten Quadruplexe, wobei der Zusammenhang zwischen Sequenz und Struktur noch nicht endgültig verstanden ist. In dieser Arbeit wurden die Effekte von modifizierten Nukleotiden auf G-Quadruplexe mittels der NMR-Spektroskopie analysiert, um Einblick in die Triebkräfte des Faltungsprozesses zu erhalten. Im Gegensatz zu DNA-Quadruplexen sind RNA-Strukturen größtenteils auf parallele Topologien beschränkt. Daher wurden Ribosebausteine in DNA-Sequenzen eingeführt, um den Effekt der zusätzlichen Hydroxyfunktion zu isolieren. Auf diese Weise konnten sequentielle CHO Wasserstoffbrücken zwischen dem 2′-OH und dem H8 des 3′-benachbarten anti-Konformers identifiziert und anschließend auch in RNA-Strukturen nachgewiesen werden. In einem zweiten Teil wurde 2′-F-2′-Deoxyribose an Positionen mit Guanosin in der ungünstigen syn-Orientierung eingebaut. Anstatt einer Änderungen der globalen Faltung, wurde die Richtung des Wasserstoffbrückennetzwerks in der modifizierten Tetrade umgekehrt. Dieses hier erstmals beschriebene Beispiel einer Tetradeninversion innerhalb einer unimolekularen Quadruplex führt zu einer einzigartigen (3+1)-Hybridtopologie mit ausnahmslos homopolaren Stapelwechselwirkungen. Zusätzlich konnte dieser Effekt für eine andere Sequenz reproduziert und hochaufgelöste Strukturen berechnet werden. Es zeigte sich, dass ungünstige Wechselwirkungen zwischen dem 2′-Fluor und der engen Furche der Quadruplex der Grund für unterschiedliche Zuckerkonformationen und die daraus resultierenden strukturellen Änderungen sind.

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Metadaten
Author: Jonathan Dickerhoff
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002788-2
Title Additional (German):Nukleotidanaloga als effektive Werkzeuge zur Untersuchung der G-Quadruplexfaltung
Advisor:Prof. Dr. Klaus Weisz
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2017/05/29
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2017/04/27
Release Date:2017/05/29
Tag:Quadruplex
quadruplex
GND Keyword:Magnetische Kernresonanz, Nucleinsäuren, Struktur
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Chemie und Biochemie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie