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Einfluss lysosomaler Enzyme und deren subzelluläre Umverteilung in der akuten experimentellen Pankreatitis

  • Die akute Pankreatitis ist durch eine vorzeitige intraazinäre Proteasen-Aktivierung gekennzeichnet, wobei diese im Verlauf der Erkrankung durch eine zunehmende Immunantwort mit in das Pankreas infiltrierenden Immunzellen ergänzt wird. Eine besondere Bedeutung hat die intrazelluläre Aktivierung der Serinprotease Trypsinogen, die in Abhängigkeit der lysosomalen Hydrolase Cathepsin B (CTSB) verläuft. Wir konnten zeigen, dass verschiedene lysosomale Proteine (Cathepsin D (CTSD), Cathepsin C (CTSC)) nach pathologischem Stimulus in das sekretorische Kompartiment (Zymogengranula) umverteilt werden. Cathepsin D ist in der Lage, das Schlüsselenzym Cathepsin B zu aktivieren, indem es das Pro-Enzym zu aktivem Enzym spaltet. Der Ort dieser proteolytischen Aktivierung sind die sekretorischen Vesikel. Eine pharmakologisch induzierte Permeabilisierung der Lysosomen mit nachfolgendem Ausbleiben der Umverteilung der Enzyme in das sekretorische Kompartiment zeigte, dass die vorzeitige Zymogen-Aktivierung in der Frühphase der Pankreatitis erhalten geblieben ist und unabhängig vom Lysosom verläuft. Eine CTSB-Abhängigkeit bleibt jedoch bestehen. Ein Fehlen von CTSD in den Azinuszellen führt zu einem nur transient milderen Verlauf der akuten Pankreatitis, wie anhand von CTSDf/f/p48Cre/+ Mäusen demonstiert werden konnte, die einen Pankreas-spezifischen CTSD Knockout besitzen. Ein anhaltend milderer Verlauf der Pankreatitis fand sich in CTSD-/- Mäusen, der auf eine verminderte Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine in Immunzellen zurückzuführen ist. Auch bei Defizienz von CTSC war der Schweregrad der akuten Pankreatitis milder, wie in CTSC-/- Mäusen experimentell demonstiert werden konnte. Ursächlich hierfür ist vor allem ein reduziertes Einwandern neutrophiler Granulozyten in das Pankreas und in die extrapankreatischen Organe (Lunge), die auf eine geringere Aktivität der Serinprotease Neutrophilen Elastase und verminderte Spaltung des Zell-Kontakt Moleküls E-Cadherin beruhen. Umgekehrt beeinflusste das Fehlen von CTSC in den Azinuszellen nicht die vorzeitige Proteasen-Aktivierung. Unsere Arbeit unterstreicht die Bedeutung lysosomaler Enzyme in der akuten Pankreatitis und zeigt, dass diese Enzyme maßgeblichen Einfluss auf die Funktion von Immunzellen haben, die den Verlauf der Erkrankung wesentlich mitbestimmen. Unsere Arbeit zeigt außerdem, dass der primäre Ort der intrazellulären und vorzeitigen Proteasen-Aktivierung alleinig im sekretorischen Kompartiment stattfindet und nicht von einer Fusion mit dem lysosomalen Kompartiment abhängig ist.

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Metadaten
Author: Daniel Sascha John
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-27127
Title Additional (English):Role of lysosomal enzymes and their subcellular distribution in acute experimental pancreatitis
Referee:Prof. Dr. rer. nat. Uwe Bornscheuer, Prof. Dr. med. Markus M. Lerch, Prof. Dr. med. Robert Jaster
Advisor:Prof. Dr. rer. nat. Uwe Bornscheuer, Prof. Dr. med. Markus M. Lerch, Prof. Dr. rer. nat. Werner Weitschies
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2019
Date of first Publication:2019/06/06
Granting Institution:Universität Greifswald, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2019/05/20
Release Date:2019/06/06
Tag:Cathepsine, Lysosomen, Pankreatitis
GND Keyword:Bauchspeicheldrüsenentzündung, Klinische Pathologie, Tierphysiologie
Pagenumber:201
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Chemie und Biochemie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 570 Biowissenschaften; Biologie
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit