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Rational Design of G-Quadruplex Topologies: The impact of Nucleoside Analogs on the Folding of G-rich Oligonucleotides

  • Central to this thesis are so-called G-quadruplex (G4) nucleic acids. These unusual structures have recently moved into the scientific limelight - mostly due to their prevalence in the human genome. Incidentally, the vast majority of G4-prone sequences is found in telomeric regions and in the promoter sequences of a large number of cancer-related genes. Furthermore, recent studies suggest a wide applicability of these structures as therapeutic and functional agents, though the technology is still in its infancy with only a few oligonucleotides in clinical trials. Notably, G-quadruplexes are highly polymorphous, exhibiting different topologies and conformations based on sequence, solution condition and molecularity. Therefore, rational design of such structures with specific, topology-encoded functions demands a comprehensive understanding of the underlying folding parameters. As the folding process is the result of a whole orchestra of parameters with synergistic effects, the herein proposed approach to understand the G4 structural arrangement concentrates on native G4-forming sequences with well-defined topologies. Perturbations of these structures by rational nucleotide substitutions allow for the observation of discrete effects on the folding pathway and on the resulting overall topology. The method chosen for primary investigation in the following studies on G4 architectures was Nuclear Magnetic Resonance (NMR) as it is the most powerful tool for structure elucidation in liquids. Unique to this technique, it permits the observation of discrete species in mixtures by distinct perturbations at the atomic level as well as valuable insights into the molecular dynamics. The included publications study the effects of site-specific bromine substitutions on native quadruplex scaffolds, thereby successfully inducing new structures. These expand the G4 structural landscape but also enhance our understanding of the driving forces in G4 folding.
  • Im Zentrum dieser Arbeit stehen sogenannte G-Quadruplex (G4) -Nukleinsäuren. Diese ungewöhnlichen Strukturen sind in letzter Zeit in den Fokus der Wissenschaft gerückt - hauptsächlich aufgrund ihrer Verbreitung im menschlichen Genom, da die Mehrheit der zu G4-Faltung fähigen Sequenzen sich in Telomerregionen und in Promotorsequenzen zahlreicher krebsrelevanter Gene findet. Darüber hinaus deuten neuere Studien auf eine breite Anwendbarkeit dieser Strukturen als therapeutische und funktionelle Wirkstoffe hin, obwohl die Technologie mit nur wenigen Oligonukleotiden in klinischen Studien noch in den Kinderschuhen steckt. Insbesondere sind G-Quadruplexe sehr polymorph und weisen unterschiedliche Topologien und Konformationen auf, die von der Sequenz, dem Lösungszustand und der Molekularität abhängen. Ein rationales Design solcher Strukturen mit spezifischen, topologiecodierten Funktionen erfordert daher ein umfassendes Verständnis der zugrunde liegenden Faltungsparameter. Da der Faltungsprozess das Ergebnis einer Reihe von Parametern mit synergistischen Effekten ist, konzentriert sich der hier vorgeschlagene Ansatz zum Verständnis der G4-Strukturanordnung auf native G4-bildende Sequenzen mit genau definierten Topologien. Störungen dieser Strukturen durch rationale Nucleotidsubstitutionen ermöglichen die Beobachtung diskreter Effekte auf den Faltungsweg und die resultierende Topologie. Die Methode, die in den folgenden Studien zu G4-Architekturen für die Primäruntersuchung ausgewählt wurde, war die Kernspinresonanz (NMR), da sie das leistungsstärkste Instrument zur Strukturaufklärung in Flüssigkeiten ist. Die enthaltenen Veröffentlichungen untersuchen die Auswirkungen ortsspezifischer Bromsubstitutionen auf native Quadruplex-Gerüste, wodurch neue Strukturen erfolgreich induziert werden. Diese erweitern die G4-Strukturlandschaft, verbessern aber auch das Verständnis der treibenden Kräfte beim G4-Faltungsprozess.

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Metadaten
Author: Beatrice KargORCiD
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-27899
Title Additional (German):Rationales Design von G-Quadruplexen: Der Einfluss von Nukleosidanaloga auf die Faltung G-reicher Oligonukleotide
Referee:Prof. Dr. Klaus Weisz, Prof. Dr. Guido Clever
Advisor:Prof. Dr. Klaus Weisz
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Year of Completion:2019
Date of first Publication:2019/07/30
Granting Institution:Universität Greifswald, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2019/07/24
Release Date:2019/07/30
GND Keyword:Magnetische Kernresonanz, Nucleinsäuren, Struktur
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Chemie und Biochemie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie