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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-200444-4

Einfluss von Calcium und Cytokinen auf die Funktion und Proteinexpression Langerhans'scher Inseln : BB/OK-Ratten vs. kongener Derivate

  • Entscheidende Fortschritte in der Pathogenese des Typ 1 Diabetes wurden durch den Einsatz von Modelltieren erzielt, die ebenso wie der Mensch spontan einen Typ 1 Diabetes ausbilden. Eines dieser Modelltiere ist die BB-Ratte (Bio Breeding Ratte). Sie entwickelt ein dem Typ 1 Diabetes des Menschen sehr ähnliches Krankheitsbild mit den typischen Kennzeichen wie Insulitis, Insulinopenie, Hyperglycämie, Ketoseneigung, Polyurie und Polydipsie. Analog zum Menschen sind bei diesen Tieren bestimmte Gene des Haupthisto-kompatibilitätskomplexes (MHC) für die Entwicklung eines Diabetes essentiell und werden als Iddm 1 bezeichnet. Kreuzungsstudien zeigten jedoch, dass nicht nur diese Gene, sondern auch Nicht-MHC-Gene (Iddm-2, Iddm-3, Iddm4 etc.) für die Entwicklung verantwortlich sind. Um die Bedeutung der Nicht- MHC- Gene zu prüfen, wurden verschiedene kongene BB.SHR-Linien etabliert, indem chromosomale Segmente mit nachgewiesenen Nicht-MHC-Genen von Diabetes- resistenten SHR-Ratten (spontan hypertensive Ratte) durch wiederholte Rückkreuzung auf die BB-Ratten ausgetauscht wurden. Durch den Austausch von Iddm2 (BB.LL) konnte die Entstehung eines Diabetes verhindert werden, aus dem Austausch von Iddm4 (BB.6S) resultierte eine drastischen Senkung der Diabeteshäufigkeit im Vergleich zum Parentalstammes (15 vs. 86%) Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, zu klären, welche Faktoren auf molekularer Ebene die Destruktion einerseits und anderseits eine Protektion der ß-Zellen unter Verwendung von Langerhansschen Inseln der kongenen Linien BB.LL, BB.6S und des BB/OK-Parentalstammes in vitro bedingen. Es konnte gezeigt werden, inwieweit Calcium als Mitregulator bei der Freisetzung von Insulin aus den Langerhansschen Inseln und Cytokine als generelle Stressoren die Funktion und die Expression von Schutzproteinen beeinflusst. Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigten, dass bei Langerhansschen Inseln des BB.LL- und BB.6S- Stammes in Gegenwart einer erhöhten Calciumkonzentration eine Stimulierung der Insulinausschüttung möglich war, während die des BB/OK Stammes unter den gleichen Bedingungen mit reduzierter Insulinausschüttung reagierten. Gleichermaßen zeigte sich eine höhere Expression der Schutzproteine vor und nach der Inkubation mit Cytokinen zwischen den Linien, wobei eine negative Korrelation zur Diabetesinzidenz nachweisbar war, d.h. eine niedrige Calbindinexpression des BB/OK Stammes korrelierte mit einer hohen Diabetesmanifestation (ca. 86%), während die Calbindinexpression der Langerhansschen Inseln des BB.6S-Stammes mit einer niedrigen Inzidenz einherging. Auch die Expression von HSP70, einem speziellen protektiven Protein zeigte in den Untersuchungen eine negative Korrelation zur Diabetesmanifestation. Die vorgelegten Befunde ließen den Schluss zu, dass molekulare Mechanismen die BB.6S- und BB.LL- Linie vor einer Diabetesmanifestation schützen, während die suszeptiblen BB.OK-Ratten diese protektiven Mechanismen nicht besitzen.
  • Diabetes of BB rats shares many common features with the human type I diabetes. One of them is the complex and polygenic nature of the disease. An important progress in research of a type I diabetes has been achieved through animal models. One of these models is the bio-breeding rat (BB-rat). This animal develops an auto-immune diabetes closely resembling the human disease including rapid onset, auto-immune destruction of pancreatic islets cells, auto-antibodies to ß-cell components, the requirement for daily injections of insulin, polyurie and polydipsie. Similar to human beings the class II genes of MHC are associated with diabetes development and are called Iddm l. Crossed studies have demonstrated that not only MHC genes but also the non-MHC-genes Iddm 2, 3, 4 etc. are involved in the development of diabetes. To study the importance of the non-MHC genes two congenic BB-SHR rat strains have been generated by the procedure of serial backcrossing and marker aided selection, thus introducing a segment of non-MHC genes in the BB/OK rat. It has been possible to prove that, whereas exchanging iddm2 (BB.LL) prevents the development of diabetes, exchanging Iddm4 (BB.6S) results in a drastic reduction of the diabetes frequency in comparison to the parental strain (15 vs. 86%). This proves that diabetes protective genes of SHR must be located on these chromosomal segments, suppressing the actions of the essential and most important genes of diabetes development in the BB/OK rat. The aim of this study/ dissertation has been to explain what molecular factors in the congenic rat strains effect both the destruction and the protection of ß-cells (BB/OK, BB.6S, BB.LL). It has been possible to demonstrate both to what extent calcium is involved in causing an insulin release by mobilizing Ca2+ from intracellular stores and to what extent cytokine is involved in the expression of heat shock proteins. The experiments showed two major effects of a high calcium concentration: Whereas a high calcium concentration could stimulate the pancreatic islets of the BB.6S and BB.LL rat strain to a higher insulin release, it caused a reduction of insulin release in the BB/OK strain. Equally, there was a higher expression of the protective proteins between the rat strains before and after the incubation in cytokine medium, with a negative correlation to the incidence of diabetes. This is to say that a low calbindin expression of the BB/OK rat strain 1correlates with a high incidence of diabetes (86%), whereas a higher expression of calbindin of the BB.6S rat strain correlates with a low incidence. In the tests, the expression of HSP7O, a special protective protein, showed a negative correlation to the manifestation of diabetes. This has led to the conclusion that there are molecular mechanisms which protect the pancreatic islets ß-cells of the BB.6S and BB.LL rat strain from the manifestation of diabetes, whereas there is no such protective mechanism in the diabetic susceptible BB/OK rat strain.

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Metadaten
Author: Sebastian Reil
URN:urn:nbn:de:gbv:9-200444-4
Title Additional (German):keine Angaben
Title Additional (English):keine Angaben
Advisor:Dr. G. Wachlin
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2006/07/17
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2004/06/21
Release Date:2006/07/17
GND Keyword:Diabetes mellitus, Langerhans-Inseln, Ratte
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pathophysiologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit