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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002395-7

Mechanismen der Noradrenalin-Supersensitivität nach neonataler Sympathektomie bei proximalen Widerstandsarterien von Wistar-Ratten

  • In vorrausgegangen Studien konnte gezeigt werden, dass neonatale Sympathektomie bei SHR eine Senkung des arteriellen Mitteldrucks hervorruft. Es zeigte sich bei renalen Widerstandsgefäßen sympathektomierter SHR eine gesteigerte Noradrenalin-Sensitivität und eine vermehrte Vasokonstriktion nach spezifischer L-Typ-Ca2+-Kanalaktivierung. Die Mechanismen der Noradrenalin-Supersensitivität nach neonataler Sympathektomie sind Gegenstand der vorliegenden Arbeit. Ziel der durchgeführten Experimente war es, mögliche Veränderungen nach neonataler Sympathektomie in renalen und mesenterialen Widerstandsgefäßen zu charakterisieren und dabei auf eine Abhängigkeit vom Gefäßbett und Geschlecht zu untersuchen. Es wurden normotensive Wistar-Ratten verwendet, welche per Guanethidin-Injektionen und bilateralen Entfernung des Nebennierenmarks sympathisch denerviert worden und schein-sympathektomierte Kontrollen. Im Alter von 11-14 Wochen erfolgte die myographische Untersuchung der proximalen Widerstandsarterien von Niere und Mesenterium. Dafür wurden die distalen Interlobararterien der Niere und die 3. Generation von Aufzweigungen der Arteria mesenterica superior beider Geschlechter verwendet. Zusätzlich wurden diese Gefäße per real-time PCR auf die Expression verschiedener Gene untersucht. Die entnommenen isolierten Segmente der renalen und mesenterialen Widerstandsgefäße wurden zunächst hinsichtlich ihres Kontraktionsverhaltens myographisch untersucht. Dafür erstellten wir kumulative Konzentrations-Wirkungs-Kurven unter Gabe von Noradrenalin. Es zeigte sich bei renalen und mesenterialen Arterien der sympathektomierten Tiere eine signifikante Linksverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurve als Ausdruck einer gesteigerten Sensitivität der Gefäße auf Noradrenalin nach neonataler Sympathektomie. In einem zweiten myographischen Experiment untersuchten wir die Veränderungen der Gefäßantwort auf kumulative Stimulation mittels Noradrenalin unter L-Typ-Ca2+-Hemmung mittels Nifedipin. In diesem Experiment zeigte sich bei den renalen Arterien der sympathektomierten Tiere eine Rechtsverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurven. Dieser Effekt war an den mesenterialen Arterien nicht nachzuweisen. Im dritten Experiment untersuchten wir die Gefäße auf ihr Kontraktionsverhalten nach selektiver L-Typ-Ca2+-Aktivierung mittels S-(-)-BayK8644. Wir konnten dabei bei den renalen, aber nicht in den mesenterialen Arterien eine signifikante Vasokonstriktion bei den sympathektomierten Tieren nachweisen. Zur weiteren Untersuchung der Mechanismen, die zu dieser Noradrenalin-Supersensitivität führen, wurden im letzten Experiment Konzentrations-Wirkungs-Kurven für Noradrenalin unter ROCK-Inhibition mittels Y27632 erstellt. Es zeigte sich bei den renalen Arterien der sympathektomierten Gruppe eine signifikante Rechtsverschiebung der NA Konzentrations-Wirkungs-Kurven durch die Inhibition der ROCK. Dieser Effekt konnte für die mesenterialen Arterien nicht nachgewiesen werden. In den beschriebenen myographischen Experimenten ließen sich keine geschlechtsspezifische Unterschiede feststellen. Die renalen und mesenterialen Gefäße wurden anschließend noch in einer real-time PCR auf die Expression der ROCK-I, ROCK-II und der Cav1.2-Kanäle hin untersucht und auf die Haushaltsgene β-Actin und PBGD normiert. Es zeigte sich in der Gruppe der weiblichen sympathektomierten Tiere eine signifikant gesteigerte Expression der Cav1.2-Kanäle in den untersuchten Nierenarterien. In der Gruppe der männlich-sympathektomierten und den Mesenterialarterien beider Geschlechter zeigten sich keine Veränderungen in der Expression der ROCK oder der Cav1.2-Kanäle. Aus den Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass neonatale Sympathektomie bei normotensiven Ratten zu einer gesteigerten Noradrenalin-Sensitivität der glatten Muskelzellen von renalen und mesenterialen Widerstandsarterien führt. Diese Noradrenalin-Supersensitivität zeigt eine Abhängigkeit vom Gefäßbett. In den renalen Arterien der sympathektomierten Tiere ließ sich eine gesteigerte Abhängigkeit der Noradrenalin-induzierten Vasokonstriktion von der ROCK und der Funktion der Cav1.2-Kanäle nachweisen. Hinweise auf geschlechtsspezifische Unterschiede nach neonataler Sympathektomie zeigten sich in der Expression der Cav1.2-Kanäle, welche in der Gruppe der weiblich sympathektomierten Tiere gesteigert waren.
  • Previous studies have shown that neonatal sympathectomy leads to a decrease in mean arterial pressure in spontaneously hypertensive rats. After neonatal sympathectomy renal proximal resistance arteries showed increased noradrenaline sensitivity and increased vasoconstriction after L-Typ-Ca2+-channel activation. Mechanisms that lead to noradrenaline supersensitivity were investigated in the study at hand. We tried to find changes in proximal resistance artery function after neonatal sympathectomy in mesenteric and renal arteries. Furthermore we investigated if there is a difference between the sexes and the vascular beds. We used normotensive Wistar rats which were sympathectomized through Guanethidin injections and surgical removal of the adrenal gland on both sides. As controls we used Wistar rats which were injected with sodium-chloride and underwent sham-surgery. At age 11 to 14 weeks we performed myographic experiments of third generation distribution of the renal artery and the arteria mesenterica superior of both sexes. In the first experiment we investigated noradrenalin induced vasoconstriction in mesenteric and renal arteries of both sexes after neonatal sympathectomy. We found increased sensitivity to noradrenalin in both arteries independently of the sex. In the second experiment we investigated noradrenalin induced vasoconstriction after incubating the vessels with Nifedipine. Renal arteries from sympathectomized rats showed rightward shift in their dose-effect-curve compared to the controls. In the third experiment we used BayK8644 for selective L-Type-Ca-channel opening on both vessels. We only found vasoconstriction in the renal arteries of sympathectomized rats after this stimulation. Both effects were not seen in mesenteric arteries suggesting different mechanisms contributing to supersensitivity in renal und mesenteric arteries. In a fourth experiment we used Y27632 to inhibit noradrenaline induced vasoconstriction through Rho-Kinase inhibition. We found a rightward shift in the noradrenaline dose-effect-curve in renal but not in mesenteric arteries. None of the myographic experiments showed significant difference between the sexes. Renal und mesenteric arteries were than used for real-time-PCR testing expression of ROCK-I, ROCK-II and Cav1.2-channel. Renal and mesenteric arteries showed no difference in the expression of ROCK-I, ROCK-II and Cav1.2-channel. We conclude the neonatal sympathectomy leads to noradrenaline supersensitivity of renal and mesenteric arteries in normotensive Wistar rats. This supersensitivity showed a dependency from the vascular bed, but not from the sexes. Renal arteries from sympathectomized rats showed an increased dependency of the noradrenalin induced vasoconstriction from the function of ROCK and the Cav1.2-channel. This dependency could not be shown for the mesenteric arteries suggesting that there are different mechanisms leading to noradrenaline supersensitivity in mesenteric and renal arteries.

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Metadaten
Author: Konrad Schütze
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002395-7
Title Additional (English):Mechanisms of increased noradrenaline sensitivity in proximal resistance artery function after neonatal sympathectomy in Wistar rats
Advisor:Prof. Dr. Olaf Grisk
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2016/01/06
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2015/12/07
Release Date:2016/01/06
Tag:Calciumkanalaktivierung, Myographie, Supersensitivität
Rock, nifedipine, noradrenaline, supersensitivity, sympahtectomy
GND Keyword:Calciumkanal, Nifedipin, Noradrenalin, Rho, Sympathektomie
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Physiologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit