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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001985-5

Phänotypische Selektion auf Bluthochdruck

  • Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der genetischen Grundlage der essentiellen Hypertonie. Viele Experimente konnten Genorte finden, die an der Blutdruckregulation beteiligt sind und bei Mutation zu Anstiegen des Blutdruckes führen. Bisher wurden jedoch keine Gene gefunden, die eine essentielle Hypertonie verursachen. Mittels der phänotypischen Selektion auf Bluthochdruck wurden Rückkreuzungshybriden aus normotensiven BB/OK Ratten und spontanhypertensiven SHR/Mol Ratten gezüchtet und im Anschluss mit Mikrosatellitenmarkern auf Veränderungen im Genom untersucht. Der Tierexperimentelle Teil dieser Arbeit und eine erste Untersuchung des Genoms mit 259 Mikrosatellitenmarkern wurde bereits 1997 durchgeführt [Klöting I. et al. 1997]. Die genaue Beschreibung des Rattengenoms und daraus resultierend die Vervielfachung der Mikrosatellitenmarker zur Analyse des Genoms machten eine Weiterführung der Arbeit sinnvoll. Im Rahmen dieser Arbeit wurde das Genom der Rückkreuzungshybriden mithilfe von weiteren 509 Mikrosatellitenmarkern auf Unterschiede im Vergleich zu normotensiven BB/OK Ratten untersucht. Wie bereits 1998 konnten auf Chromosom 14 Genorte ausgemacht werden, die nicht ausschließlich BB/OK zuzuordnen waren, sondern stattdessen Eigenschaften der spontanhypertensiven SHR-Mol Rattenlinie zeigten. Mithilfe der DNA-Sequenzierung konnten auf Chromosom 3 Mutationen entdeckt werden, die im kodierenden Bereich für das Gen Rnd3 liegen. Dieses Gen spielt eine Rolle bei der Hemmung der Ausbildung von Stressfasern. Diese Proteine verankern Zellen über Fokalkontakte an der Plasmamembran und sind unter anderem in den großen Gefäßen und dem Myokard zu finden. Hieraus lässt sich eine Relevanz für die Ausprägung von Hypertonie ableiten. Weitere Veränderungen im Genom der Rückkreuzungstiere konnten nicht gefunden werden. Hieraus kann man schlussfolgern, dass bei guter Abdeckung des Genoms der Ratten nur wenige bestimmende Gene eine Rolle bei der Ausprägung der Hypertonie spielen. Die Annahme, dass die essentielle Hypertonie über eine Vielzahl von Genen vererbt wird, erscheint anhand der gefundenen Ergebnisse unwahrscheinlich und bestätigt Ergebnisse der Entwicklung einer hypertonen Wistarratte von Okamato et al. 1966 [Udenfriend S. Et al. 1976]. Ob es sich bei den Veränderungen, die entdeckt wurden, um hauptursächliche Gene der essentiellen Hypertonie handelt, kann mit dieser Arbeit nicht geklärt werden. Klöting I. et al 1997: Klöting I, Kovacs P, Kuttler B, Phenotypic consequences after restoration of lymphopenia in the diabetes-prone BB/OK rat, Biochem Biophys Res Commun, 1997, Vol. 239 No. 1, 106-110 Udenfriend S. et al 1976: Udenfriend S., Bumpus F.M., Foster H.L., Freis E.D., Hansen C.T., Lovenberg W.M., Yamori Y., Spontaneously hypertensive (SHR) rats: Guidelines for breeding, care, and Use, ILAR
  • The present paper deals with the genetic basis of essential hypertension. Many experiments could find loci that are involved in blood pressure-regulation, a mutation of these result in increasing of blood pressure. However, no genes have been found to cause an essential hypertension. By means of phenotypic selection for high blood pressure were backcross hybrids from normotensive BB / OK rats and spontaneously hypertensive SHR / Mol rats bred and examined with microsatellite- markers of changes in the genome. The animal experimental part of this work and a preliminary study of the genome with 259 microsatellite markers was performed in 1997 [Klöting I. et al. 1997]. The exact description of the rat genome and the resulting multiplication of microsatellite-markers for the analysis of the genome, made a continuation of the work meaningful. In this work, the genome of the backcross hybrids was analysed with further 509 microsatellite markers. As in 1998, on chromosome 14 we identified loci that are not only BB / OK, they also got properties of the spontaneously hypertensive SHR/Mol rat. Using DNA sequencing we could detected on chromosome 3 mutations that lie in the coding region of the gene Rnd3. This gene plays a role in inhibiting the formation of stress fibers. These proteins anchor cells focal adhesion at the plasma membrane in the major vessels and the myocardium. Further changes in the genome of the backcross animals could not be found. From this it can be concluded that by a good coverage of the genome of the rat, only a few dominant genes play a role in the manifestation of hypertension. The assumption that essential hypertension is transmitted over a plurality of genes appears unlikely on the basis of the found results and confirmed to the results of the development of a hypertensive Wistar rat of Okamato et al. 1966 [Udenfriend S. et al. 1976]. This work can not be clarified certain whether the changes found correspond to the genes responsible for essential hypertension. Klöting I. et al 1997: Klöting I, Kovacs P, Kuttler B, Phenotypic consequences after restoration of lymphopenia in the diabetes-prone BB/OK rat, Biochem Biophys Res Commun, 1997, Vol. 239 No. 1, 106-110 Udenfriend S. et al 1976: Udenfriend S., Bumpus F.M., Foster H.L., Freis E.D., Hansen C.T., Lovenberg W.M., Yamori Y., Spontaneously hypertensive (SHR) rats: Guidelines for breeding, care, and Use, ILAR

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Metadaten
Author: Frank Fleischer
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001985-5
Title Additional (English):Phenotypic selection on hypertension
Advisor:Prof. Dr. Ingrid Klöting
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2014/08/11
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2014/06/25
Release Date:2014/08/11
Tag:BB/OK, Rückkreuzungshybriden, SHR/MOL, phänotypische Selektion
GND Keyword:Chromosom, Genetik, Hypertonie, Inzucht, Phänotyp, Polymerase-Kettenreaktion, Polymorphismus, QTL, Ratte
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pathophysiologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit