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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001246-1

Immune Dysfunction in Stroke and Multiple Sclerosis: Analysis of T cell function

  • Multiple sclerosis (MS) and stroke share a number of mechanisms of neuronal damage. In both cases the balance between neurodestruction and neuroprotection appears modulated by the function of the adaptive immune system. MS is a chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS), leading to permanent disability. It seems certain that an autoimmune response directed against the CNS is central to the pathogenesis of the disease. While these CNS-specific T cells are activated in MS patients, they are inactive and naive in healthy. Therefore it is believed that an activation of autoreactive T cells by cross-reactivity with pathogens occurs outside of the CNS. In consequence T cells express adhesion molecules and proteinases which enable them to cross the blood-brain barrier. In stroke, however, the blood-brain barrier is disturbed in its integrity caused by the decreased blood flow. Cells can freely migrate from the periphery into the brain. CNS autoreactive cells from the periphery can be activated within the CNS and thus contribute to further tissue damage. While the local autoimmune response remains temporary in stroked brains, it is chronically destroyed in MS. The differences between the underlying mechanisms are not understood. This thesis investigated T cell responses in Multiple Sclerosis in response to the therapeutics Mitoxantrone and IFN-b. The induction of a TH1 to TH2 cytokine response appears to be a shared mechanism of action between both therapeutic agents. Primarily the post stroke immune response was investigated. Patients developed a stroke induced immune suppression characterized by monocytic dysfunction and lymphocytopenia explaining the high frequency of post stroke infections. Moreover early post stroke predictors of subsequent infections, like the CD4+ T cell count, were identified. The T cell response of stroke patients appeared primed to proinflammation and unsuppressed after mitogen stimulation. A detailed understanding of post stroke immune alterations may offer new avenues of intervention to improve the clinical fate of stroke victims. In addition, such knowledge could also further our understanding of Multiple Sclerosis, because, while increasing the infection risk, the dampening of the immune system could have an important protective function, if it limits autoimmune brain damage triggered by the massive release of brain antigens during stroke. If these two pathways could be modulated separately it would create the opportunity to develop distinct therapeutic approaches that inhibit autoimmunity and strengthen antibacterial defenses. To further delineate these mechanisms it is crucial to investigate the role of the innate immune system as compared to the adaptive immune system in stroke induced immune suppression.
  • Multiple Sklerose (MS) und Schlaganfall teilen eine Reihe von Mechanismen der neuronalen Schädigung. In beiden Fällen scheint die Balance zwischen neuronaler Schädigung und Neuroprotektion durch die Funktion des adaptiven Immunsystems moduliert. Die MS ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), bei der es zur Ausbildung bleibender Behinderung kommt. Es gilt als gesichert, dass eine gegen das ZNS gerichtete Autoimmunantwort pathogenetisch von zentraler Bedeutung ist. Während diese ZNS-spezifischen T-Zellen bei MS Patienten aktiviert sind, sind sie bei Gesunden ruhend und naiv. Man vermutet daher, dass die Aktivierung von autoreaktiven T-Zellen durch eine Kreuzreaktivität mit Pathogenen außerhalb des ZNS erfolgt. T-Zellen exprimieren dann als Folge der Aktivierung Adhäsionsmoleküle und Proteinasen die ihnen eine Durchwanderung der Blut-Hirnschranke ermöglichen. Beim Schlaganfall dagegen wird die Blut-Hirn-Schranke durch die Minderdurchblutung lokal in ihrer Integrität gestört und die Zellen aus der Peripherie können ungehindert ins Gehirn einwandern. ZNS-autoreaktive Zellen aus der Peripherie können somit im ZNS aktiviert werden und zur weiteren Gewebeschädigung beitragen. Während die lokale Autoimmunreaktion beim Schlaganfall zeitlich begrenzt bleibt, wird das zentrale Nervensystem bei Multipler Sklerose chronisch zerstört. Die Unterschiede zwischen den zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht verstanden. Diese Arbeit untersucht T-Zellantworten bei der MS in Reaktion auf die Therapeutika Mitoxantron und IFN-b. Die Induktion einer Verschiebung von TH1 zu TH2 dominierter Zytokinantwort scheint ein gemeinsamer Wirkmechanismus beider Therapeutika zu sein. Hauptsächlich wurden die durch den Schlaganfall induzierten Änderungen der Immunantwort untersucht. Die Patienten entwickelten eine durch den Schlaganfall induzierte Immunsuppression. Diese ist durch monozytäre Dysfunktion und Lymphozytopenie gekennzeichnet und erklärt die Häufigkeit schwerer Sekundärinfektionen bei Schlaganfallpatienten. Desweiteren wurden frühe Prädiktoren wie die CD4+ T-Zellzahl für die Ausbildung dieser Sekundärinfektion gefunden. Die T-Zell-Antwort von Schlaganfall-Patienten war allerdings ex vivo proinflammatorisch geprimed und nach Mitogen-Stimulation nicht supprimiert. Weitere Untersuchungen sind nötig, um funktionelle Beeinträchtigungen von Immunzellen nach Schlaganfall aufzuklären. Im Zusammenhang mit Studien anderer Arbeitsgruppen zeigen unsere Daten zwei Wege auf, die nach dem Schlaganfall zu einem schlechteren Krankheitsverlauf führen: während die lokale Entzündungsreaktion im ZNS zur Läsionsvergrößerung beiträgt, prädispositioniert die systemische Immunsuppression für Sekundärinfektionen. Ein detailiertes Verständnis der immunologischen Veränderungen kann deshalb neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen und die klinische Entwicklung der Schlaganfallpatienten verbessern. So führt die Immunsuppression zwar einerseits zur Erhöhung des Risikos für Sekundärinfektionen, könnte aber auch eine physiologische Rolle zur Regulation der Immunantwort und Aufrechterhaltung der Toleranz trotz massiver Freilegung von Autoantigenen spielen. Eine separate Regulation der zwei Pfade würde die Möglichkeit für konkrete therapeutische Maßnahmen eröffnen. Diese müssten einerseits autoimmune Prozesse inhibieren und andererseits die antibakterielle Abwehr fördern.

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Metadaten
Author: Antje Vogelgesang
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001246-1
Title Additional (English):Immune Dysfunction in Stroke and Multiple Sclerosis: Analysis of T cell function
Title Additional (German):Immunfehlfunktion bei Schlaganfall und Multipler Sklerose: Untersuchung der T-Lymphozyten
Advisor:PD Dr. Alexander Dressel, Prof. Dr. Barbara Bröker
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2012/05/23
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2012/02/27
Release Date:2012/05/23
GND Keyword:Immunologie, Immunsuppression, Immunsystem, Multiple Sklerose, Neuroimmunologie, Schlaganfall
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Neurologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit