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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002095-4

Functional characterization of the local, pancreatic β-cell renin-angiotensin system

  • The systemic renin-angiotensin system (RAS) is an endocrine system that is mainly known to regulate blood pressure, fluid and electrolyte balance as well as volume homeostasis in the body through different active metabolites, the angiotensin (Ang) peptides. In addition, local renin-angiotensin systems have been discovered in various tissues, including the islet of Langerhans. Starting with angiotensinogen, the precursor of all angiotensin peptides which is cleaved into the decapeptide Ang I by renin, the RAS is divided into three axes. The main classical RAS axis is composed of angiotensin converting enzyme (ACE), angiotensin (Ang) II, and the Ang II type 1 receptor (AT1R), whereas the two alternative RAS axes comprise either ACE2, Ang-(1-7) and the receptor Mas or the aminopeptidase N (APN), Ang IV and the insulin-regulated aminopeptidase (IRAP). The activation of the main ACE/Ang II/AT1R RAS axis has been associated with metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, and islet dysfunction. The detrimental effects resulting from the pathological activation of this axis have been shown to be attenuated or even abolished by the pharmacological inhibition of components of the main RAS axis. However, the impact of the two alternative ACE2/Ang-(1-7)/Mas and APN/Ang IV/IRAP RAS axes on islet function is less well understood. Previous studies mainly focused on the possible protective actions of Ang-(1-7) via the receptor Mas in insulin-sensitive tissues and on well known risk factors of metabolic syndrome (insulin resistance, hyperglycemia, obesity, hypertension and dyslipidemia). Thus, the impact of this axis on β-cell function and, in particular, insulin production and release was examined in the present study. Glucose and fatty acids have been subjects of diabetic research because they are established pathophysiologically relevant features of the metabolic syndrome and are known to harm β cells, phenomena which are referred to as gluco- or lipotoxicity, respectively. The pathophysiologically relevant factors glucose, saturated fatty acid (FA) palmitic acid (PA), and the methyl ester of the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid (DHA-ME) were used in the present study to characterize the local β-cell RAS as well as β-cell function under pathophysiological conditions. Results of the present work demonstrate the expression of selected components of the RAS in isolated murine islets of Langerhans and the rat insulinoma cell line BRIN-BD11 under basal conditions. The alternative ACE2/Ang-(1-7)/Mas and APN/Ang IV/IRAP RAS axes were activated by high glucose in BRIN-BD11 cells after 24 h. Coincidently with these findings insulin production was found to be increased. In contrast, the expression of components of the main ACE/Ang II/AT1R RAS axis and the Ang II type 2 receptor (AT2R) were not affected under the same conditions (Härdtner et al., 2013). Both FAs, PA and DHA-ME were shown to alter the expression of components of the renin-angiotensin system in BRIN-BD11 cells. PA increased the expression of AT1R, the receptor of the main RAS axis, and of AT2R, whereas that of the receptor of the alternative ACE2/Ang-(1-7)/Mas RAS axis, Mas, appeared to be down-regulated at basal low glucose concentrations (5.5 mM). These effects were accompanied by a dose-dependent reduction of the insulin production and secretion. In contrast, DHA-ME augmented the expression of components of the ACE2/Ang-(1-7)/Mas axis and IRAP at low glucose concentrations, an effect which could be partially enhanced under high glucose conditions (25 mM). At basal glucose concentrations DHA-ME reduced the insulin secretion, whereas it was increased under high glucose conditions. However, the insulin mRNA amount remained unaffected by DHA-ME. Additionally, in contrast to glucose and palmitic acid, DHA-ME significantly increased the production of reactive oxygen species, at least hydrogen peroxide after 30 min. Expression alterations of components of the alternative ACE2/Ang-(1-7)/Mas RAS axis by glucose and PA correlated strongly with the corresponding insulin secretion and production. Therefore, an involvement of the ACE2/Ang-(1-7)/Mas RAS axis in the regulation of insulin secretion and production was hypothesized and validated in primary islets of Langerhans of both Mas-deficient and wild-type mice. Islets were exposed to the preferred natural ligand for Mas, Ang-(1-7), or to its pharmacological agonists or antagonists, respectively....
  • Das systemische Renin-Angiotensin-System (RAS) ist ein endokrines System, welches hauptsächlich bekannt dafür ist den Blutdruck, den Wasser- und Salzhaushalt, sowie die Volumenhomöostase durch verschiedene, aktive Metabolite, den Angiotensinen, im Körper zu regulieren. Darüber hinaus wurden lokale Renin-Angiotensin-Systeme in verschiedenen Geweben entdeckt, so auch in der Langerhansschen Insel. Ausgehend vom Angiotensinogen, dem Vorläufer aller Angiotensine (Ang), welches durch Renin in das Dekapeptid Ang I gespalten wird, wird das RAS in drei Achsen unterteilt. Die klassische Hauptachse des RAS setzt sich aus dem Angiotensin-konvertierenden Enzym (ACE), Angiotensin (Ang) II und dem Ang II Typ 1 Rezeptor (AT1R) zusammen, wohingegen die zwei alternativen RAS-Achsen entweder aus ACE2, Ang-(1-7) und dem Rezeptor Mas oder der Aminopeptidase N (APN), Ang IV und der Insulin-regulierten Aminopeptidase (IRAP) bestehen. Die Aktivierung der klassischen Hauptachse des RAS, ACE/Ang II/AT1R, wurde mit Metabolischem Syndrom, Diabetes mellitus Typ 2, und Inseldysfunktion in Verbindung gebracht. Die schädlichen Effekte infolge der pathologischen Aktivierung der Hauptachse des RAS konnten durch pharmakologische Inhibitoren verschiedener Komponenten dieser Achse abgeschwächt oder sogar aufgehoben werden. Die Bedeutung der zwei alternativen RAS-Achsen, ACE2/Ang-(1-7)/Mas und APN/Ang IV/IRAP, auf die Inselfunktion ist jedoch weniger gut verstanden. Frühere Untersuchungen konzentrierten sich hauptsächlich auf mögliche protektive Wirkungen von Ang-(1-7) über den Rezeptor Mas in insulinsensitivem Gewebe und auf bekannte Risikofaktoren des Metabolischen Syndroms (Insulinresistenz, Hyperglykämie, Fettleibigkeit, Bluthochdruck und Dyslipidämie). Die Bedeutung dieser Achse auf die β-Zellfunktion und besonders auf die Insulinproduktion und –sekretion wurde deshalb in der vorliegenden Arbeit untersucht. Glukose und Fettsäuren sind Gegenstand der Diabetesforschung, seitdem sie etablierte Pathogenitätsfaktoren des Metabolischen Syndroms darstellen und bekannt dafür sind, β-Zellen schädigen zu können. Diese Phänomene werden als Gluko- bzw. Lipotoxizität bezeichnet. Die pathologisch relevanten Faktoren Glukose, die gesättigte Fettsäure Palmitinsäure (PA) und der Methylester der Omega-3-Fettsäure Docosahexaensäure (DHA-ME) wurden in der vorliegenden Arbeit verwendet, um das lokale β-Zell RAS sowie die β-Zellfunktion unter pathophysiologischen Bedingungen zu charakterisieren. Ergebnisse dieser Arbeit zeigen die Expression ausgewählter Komponenten des RAS in isolierten Langerhansschen Inseln der Maus und der Ratteninsulinoma Zelllinie BRIN-BD11 unter basalen Bedingungen. Die alternativen RAS-Achsen, ACE2/Ang-(1-7)/Mas und APN/Ang IV/IRAP, wurden durch Hochglukose in BRIN-BD11 Zellen nach 24 h aktiviert. Übereinstimmend mit diesen Ergebnissen wurde ein Anstieg der Insulinproduktion festgestellt. Im Gegensatz dazu waren die Expressionen von Komponenten der Hauptachse des RAS, ACE/Ang II/AT1R, und des Ang II Typ 2 Rezeptors (AT2R) unter den gleichen Bedingungen nicht betroffen (Härdtner et al., 2013). Beide Fettsäuren, PA und DHA-ME, modulierten die Expression von Komponenten des RAS in BRIN-BD11 Zellen nach 24 h. Während PA bei basalen, niedrigen Glukosekonzentrationen (5,5 mM) die Expression des AT1R, des Rezeptors der RAS-Hauptachse, sowie des AT2R verstärkte, regulierte es die des Rezeptors der alternativen ACE2/Ang-(1-7)/Mas RAS-Achse, Mas, herunter. Diese Effekte waren begleitet von einer dosisabhängigen Reduktion der Insulinproduktion und -sekretion. Im Gegensatz dazu steigerte DHA-ME die Expression der Komponenten der ACE2/Ang-(1-7)/Mas RAS-Achse und IRAP bei niedrigen Glukosekonzentrationen, ein Effekt, der in Gegenwart hoher Glukosekonzentrationen (25 mM) teilweise noch verstärkt werden konnte. Bei basalen Glukosekonzentrationen reduzierte DHA-ME die Insulinsekretion, wohingegen sie in Gegenwart hoher Glukosekonzentrationen gesteigert wurde. Die Insulin-mRNA-Menge blieb von DHA-ME jedoch unbeeinflusst. Zusätzlich verursachte DHA-ME, im Gegensatz zu Glukose und PA, einen signifikanten Anstieg der Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies, auf jeden Fall von Wasserstoffperoxid, nach 30 min. Änderungen der Expression von Komponenten der alternativen ACE2/Ang-(1-7)/Mas RAS-Achse durch Glukose und PA korrelierten stark mit der korrespondierenden Insulinsekretion und -produktion. Daher wurde die Hypothese aufgestellt, dass die ACE2/Ang-(1-7)/Mas RAS-Achse an der Regulation der Insulinsekretion und -produktion beteiligt ist. Die Bedeutung dieser Hypothese wurde in primären Langerhansschen Inseln von Mas-defizienten und wildtypischen Mäusen bestätigt. Inseln wurden mit dem bevorzugten Liganden des Mas-Rezeptors, Ang-(1-7), oder mit dessen pharmakologischen Agonisten bzw. Antagonisten inkubiert....

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Metadaten
Author: Carmen Härdtner
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002095-4
Title Additional (German):Funktionelle Charakterisierung des lokalen Renin-Angiotensin-Systems in pankreatischen β-Zellen
Advisor:Prof. Dr. Uwe Lendeckel, Dr. Carmen Wolke, Prof. Dr. Reinhard Walther
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2014/12/08
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2014/11/28
Release Date:2014/12/08
Tag:Mas Rezeptor
Mas receptor
GND Keyword:B-Zelle, Insulin, Insulin, Islets of Langerhans, Langerhans-Inseln, Pancreatic Beta-Cell, Renin-Angiotensin System, Renin-Angiotensin-System
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Med. Biochemie u. Molekularbiologie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 570 Biowissenschaften; Biologie