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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001079-8

Der AKT/mTOR-Signalweg in der insulininduzierten Hepatokarzinogenese bei diabetischen Ratten

  • Große epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit einem Diabetes mellitus oder einem metabolischen Syndrom ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Hepatozellulären Karzinoms (HCC) besitzen. In einem in der Arbeitsgruppe von F. Dombrowski entwickelten Tiermodell konnte gezeigt werden, dass eine dauerhaft erhöhte Insulin- und Glukosekonzentration nach niedrig-dosierter portal-embolischer Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten einen karzinogenen Effekt auf die Hepatozyten ausübt. Da der Signalweg über die Proteinkinase AKT und seine Effektormoleküle wie mTOR (mammalian target of Rapamycin) einerseits in der humanen Hepatokarzinogenese aktiviert ist, andererseits aber auch einen typischen intrazellulären Mediatorweg des Insulinsignals darstellt, war das Ziel dieser Arbeit, die funktionelle Bedeutung einer AKT/mTOR-Aktivierung in diesem Tiermodell mittels Western Blot und Immunhistochemie zu charakterisieren. AKT und seine Effektormoleküle (mTOR, NFkB, Bcl-2) sind dabei bereits in den frühesten Präneoplasien verstärkt exprimiert, durch AKT in ihrer Funktion negativ-regulierte Effektormoleküle (FOXO1, 4EBP1 und BAD) werden hingegen inhibiert. Diese Effekte nehmen im Verlauf der Karzinogenese vom Stadium der Präneoplasien zu den HCC deutlich zu. Daher lässt sich schlussfolgern, dass in der Insulin-induzierten Hepatokarzinogenese nach Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten der AKT/mTOR-Signalweg als intrazellulärer Mediator des Insulinsignals von Beginn an aktiviert ist und an der Entstehung der Präneoplasien und der nachfolgenden Transformation in hepatozelluläre Tumoren eine wesentliche Bedeutung haben dürfte. Die AKT/mTOR Aktivierung ist ferner für die Induktion des lipogenen Phänotyps und die Heraufregulation der lipogenen Enzyme FASN, ACAC, ACLY, ähnlich wie beim HCC des Menschen und im Mausmodell, verantwortlich. Zum einen bietet dieses Modell somit auf molekularer Ebene Erklärungsansätze für die epidemiologisch gesicherte aber bisher pathogenetisch nicht verstandene Entstehung des HCC beim Menschen mit hyperinsulinämischen Diabetes mellitus. Zum anderen bleibt darüber hinaus abzuwarten, inwieweit sich durch Hemmung dieses onkogenen Signalwegs Ansätze für die Therapie des HCC bei Patienten mit dereguliertem Insulinstoffwechsel ergeben könnten.
  • Large epidemiological studies have shown an increased risk to develop hepatocellular carcinoma (HCC) in people affected by diabetes mellitus and metabolic syndrome. To study the oncogenic effect of chronic and elevated secretion of insulin on hepatocytes in the presence of mild hyperglycemia, we developed a model of pancreatic islet transplantation into the liver via the portal vein. In this model, islets of a donor rat are collected and transplanted into the liver of a recipient diabetic rat, with resulting local hyperinsulinism that leads to the development of preneoplastic lesions and, finally, to hepatocellular carcinoma (HCC). Here, we assessed the functional relevance of AKT/mTOR activation in hepatocarcinogenesis following islet transplantation into the liver via western blot analysis and immunohistochemistry. AKT and its downstream effectors (mTOR, NF-KB, Bcl-2) were progressively induced from early liver preneoplastic lesions to HCC, leading to inactivation of their putative targets (FOXO1, 4EBP1 and BAD). Furthermore, activation of the AKT/mTOR signalling cascade was accompanied by induction of the proteins of the lipogenic pathway (ACLY and ACAC). In conclusion, our findings indicate that induction of AKT/mTOR pathway occurs early in the pancreatic islet transplantation model of liver cancer and might represent an important candidate for innovative targeted therapies against human HCC associated with deregulated insulin levels.

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Metadaten
Author: Katja Evert
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001079-8
Title Additional (English):Crucial role of the AKT/mTOR signalling pathway in insulin-induced hepatocarcinogenesis
Advisor:Prof. Dr. Frank Dombrowski
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2011/10/06
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2011/09/29
Release Date:2011/10/06
Tag:AKT/mTOR-Signalweg, Ratten, insulininduzierte Hepatokarzinogenese
AKT/mTOR activation, hepatocarcinogenesis, rat
GND Keyword:Carcinogenese, Diabetes mellitus, Immuncytochemie, Immunoblot, Leberkrebs, Metabolisches Syndrom, Proteinkinase B, Tierversuch
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pathologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit