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Kim Rouven Liedtke

• Das fortgeschrittene, metastasierte Pankreaskarzinom stellt allen Fortschritten innerhalb der Onkologie zum Trotz weiterhin eine Diagnose mit infauster Prognose dar, deren palliative Therapiemöglichkeiten ebenfalls nicht zufriedenstellend sind. Seit einigen Jahren besteht die Hoffnung den vierten Aggregatzustand in Form von ‚nicht-thermischem Plasma' (NTP) in der modernen Tumortherapie einzusetzen. Dies beruht auf der Generierung zahlreicher reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies, die in der Balance aus Wachstum und Apoptose von Tumoren eine entscheidende Rolle einnehmen. In Zusammenschau aller im Rahmen dieser Arbeit erhobenen in vitro Ergebnisse und der hierzu einsehbaren Literatur lässt sich eine selektive, anti-tumoröse Wirkung von NTP festhalten, die sich in reduzierter Zellviabilität und -proliferation, sowie effektiver Apoptoseinduktion ohne Bildung von Nekrosen äußert. Diese Effekte werden vorrangig über im Medium gelöste reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies vermittelt, sodass auch zellfreie, NTP-behandelte Flüssigkeit diese Wirkung erzielt. In einem syngenen Mausmodell einer Peritonealkarzinose des Pankreaskarzinoms konnten die antiproliferativen und proapototischen Effekte dieser indirekten NTP-Behandlung nachgestellt werden. Die repetitive intraperitoneale Applikation resultierte in einer signifikanten Reduktion der Tumoren hinsichtlich Anzahl, Größe und Gewicht. Dabei zeigte sich eine beachtliche effektive Eindringtiefe innerhalb der Tumorläsionen. Lokale oder systemische Nebenwirkungen konnten unter der Therapie nicht beobachtet werden, insbesondere wiesen die übrigen aufgearbeiteten intraperitonealen Gewebe keine makro- oder mikroskopisch sichtbaren Veränderungen auf und auch die Blutzusammensetzung zeigte sich unverändert gegenüber der Kontrollgruppe. In dieser Arbeit wurde zudem - nach Kenntnisstand des Autors - erstmals der Einfluss einer indirekten NTP-Behandlung auf das Überleben immunkompetenter, Tumor-tragender Mäuse untersucht und hierbei ein signifikanter Überlebensvorteil demonstriert. Die präsentierte Arbeit stellt einen wichtigen Schritt in der Entwicklung neuer Therapieoptionen des metastasierten Pankreaskarzinoms dar, als dass die selektive in vitro Wirksamkeit von NTP nun auch in vivo in einem komplexen Organismus wie der immunkompetenten Maus nachgestellt werden konnte. Künftige Arbeiten zu den NTP-Regulationsmöglichkeiten durch Flüssigkeits- und Plasmamodifikationen werden mutmaßlich das vollständige Potential dieses neuartigen Therapieansatzes offenbaren.
• Advanced or metastatic pancreatic cancer, despite all advances in oncology, continues to be a diagnosis with an unfavorable prognosis whose palliative treatment options are also unsatisfactory. For some years, the hope has been to use the fourth state of aggregation in the form of 'non-thermal plasma' (NTP) in modern tumor therapy. This is due to the generation of numerous reactive oxygen and nitrogen species, which play a crucial role in the balance of growth and apoptosis of tumors. In summary of all in vitro data obtained in this work, a selective antitumor effect of NTP on murine pancreatic adenocarcinoma cells can be observed, which is expressed in reduced cell viability and proliferation as well as effective induction of apoptosis without formation of necroses. These effects are primarily mediated by reactive oxygen and nitrogen species dissolved in the medium, so that even cell-free, NTP-treated liquid achieves this effect. In addition, murine fibroblasts demonstrate significantly higher resistance to NTP treatment. In a syngeneic mouse model of peritoneal carcinomatosis of pancreatic cancer, the antiproliferative and proapototic effects of this indirect NTP treatment have been reconstructed. The repetitive intraperitoneal administration resulted in a significant reduction of the number, size and weight of the tumors with a considerable effective penetration depth (> 200 μm) within the tumor lesions. Following therapy, no local or systemic side effects could be observed, in particular reprocessed non-malignant intraperitoneal tissues showed no macro- or microscopic visible changes and also the blood composition was unchanged compared to the control group. According to the author's knowledge, in this work the influence of indirect NTP treatment on the survival of immunocompetent, tumor-bearing mice was investigated for the first time, demonstrating a significant survival advantage (62 days vs. 52 days). This work represents an important step in the development of new treatment options for metastatic pancreatic adenocarcinoma, as the selective efficacy of NTP in vitro could now also be replicated in vivo in a complex organism such as the immunocompetent mouse. Future work on the possibilities to regulate NTP via fluid and plasma modifications is likely to reveal the full potential of this novel therapeutic approach.