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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000377-8

Age-related efficacy of indomethacin treatment in ischemic stroke with emphasis on inflammatory mediators, angiogenesis and functional recovery

  • Abstract: Ischemic stroke is an aging disease and causes high mortality or long-term disability. The reduced neurological recovery in aging is possibly associated with impairment of angiogenesis and non-specific enhancement of inflammatory reaction. To check this hypotheses, those events were compared within young and elder animals brain at day 14 following focal ischemic stroke. Moreover, it is of importance to investigate also the potential therapies of indomethacin for prolonging the therapeutic window using aged animal models. The focus of present study was on neurobiological and neurological differences between young and old rats modulated by indomethacin daily treatment beginning at four hours post-ischemic episode. The effectiveness of indomethacin treatment in young and elder rats was probed using immunohistochemistry, oligonucleotide microarray, Real Time PCR and neurological evaluation. Our results provide insight of several age-independent positive consequences of Cox non-specific inhibition by indomethacin including increased NeuN positive surviving neurons, reduced infarct volume and enhanced neuroprotective response of innate immune system evidenced by increased Iba1 and Anx3 immunoreactivities in moderately activated microglia in periinfarction. From gene level we observed in both age groups downregulation of Mdk and Cxcl1 chemokines, and Id3 transcription factor which might modulate inflammatory response and facilitate repair. Other several findings showed age-dependent drug effect. Indomethacin had reduced efficacy in aged ischemic brain. From a total of 34 genes differential regulated, we observed 43% in young and only 28% of genes in aged have tendency toward age-matched sham expression level. In aged rats, indomethacin is ineffective in inhibiting phagocytic activity which is probably due to no expression changes of several cytokines like Tnfá and Cxcl4. Also, at protein level we observed no change of lysosomal ED1 immunoreactivity under treatment. On the other hand aging is characterized by no expression changes of Plau, Timp1, Timp2 and Col18a1 after treatment resulting in no improvement of angiogenesis. In young rats, conversely, drug administration decreased phagocytic activity by downregulating several cytotoxic cytokines such as Tnfá and Cxcl4. Moreover, the observable decrease of proteases like MMP10, Plau and MMP inhibitor Timp2 employed in matrix remodeling together with downregulation of Col18a1 expression after treatment might sustain angiogenesis in young rat ischemic brain. Indomethacin improves the motor-sensory performance in ischemic stroke rats as compared with age-matched untreated animals. Young rats fully recovered while aged showed important recuperation but did not achieve the preoperative level. In view of all this, indomethacin treatment might be consider as adjuvant therapy following ischemic stroke, even if aging blunts the positive effect of indomethacin on altered angiogenic-related gene expression. Because of the small number of rats, the results obtained from this study show only a tendency to significance and that further studies with more animals need to be statistically validated before firmly conclusions can be drawn. KEY WORDS: indomethacin; aging; microglia; angiogenesis; gene expression; microarray; neurological recovery; reversible middle cerebral artery occlusion.
  • Zusammenfassung: Der ischämische Schlaganfall ist eine Krankheit, die sich mit zunehmendem Alter zeigt und mit einer hohe Sterblichkeit oder anhaltender Behinderung einhergeht. Die im hohen Alter verminderte neurologische Erholung ist im Zusammenhang zu sehen mit der Verschlechterung der Angiogenese und einer unspezifischen Entzündungsreaktion. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurden diese Parameter an Gehirnen von jungen und alten Ratten am 14. Tag nach der zerebralen Ischämie verglichen. Zudem sollte eine mögliche Therapie mit Indometacin untersucht werden, wobei wir für eine Verlängerung des therapeutischen Fensters die Gehirne von alten Tieren nutzten. Die vorliegende Studie konzentriert sich auf die neurobiologischen und neurologischen Unterschiede zwischen jungen und alten Ratten, die ab der 4. Stunde nach dem operativen Eingriff täglich mit Indometacin behandelt wurden. Die Effizienz der Behandlung mit Indometacin wurde bei jungen und alten Tieren durch die Immuno-Histo-Chemie, Microarray der Oligonukleotiden, Real Time PCR und neurologischer Bewertung nachgewiesen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die positiven Folgen dieser Behandlung nicht vom Alter abhängig waren. Die Behandlung mit Indometacin führte zu einer unspezifischen Hemmung der Cox, einer hohen Anzahl von überlebenden Neuronen NeuN, vermindertes Infarktvolumen und eine deutliche neuroprotektive Antwort des Immunsystemes, betont durch eine erhöhte Immuno-Reaktivität Iba1 und Anx3, bei mäßig aktivierten Mikroglia im Periinfarkt. Auf der Ebene der Gene haben wir in beiden Altersgruppen die Runter-Regulierung der Chemokine Mdk und Cxcl1 und des Transkriptionsfaktors Id3, der eine entzündliche Reaktion hervorruft, beobachtet. Weitere Beobachtungen haben eine Medikamentenwirkung in Abhängigkeit vom Alter gezeigt. Hier hat Indometacin die Effizienz im alten ischemischen Gehirn vermindert. Ausgehend von einer Gesamtanzahl von 34 Genen, die unterschiedlich reguliert werden, haben wir bei jungen Ratten 43% und bei alten nur 28% der Gene, die durch ihr Expressionsniveau eine Anpassung an das Alter aufweisen. Bei den alten Ratten wirkte das Indometacin hemmend auf die Phagozytose. Diese Tatsache beruht wahrscheinlich auf einer anhaltenden Expression mehrerer Stoffe, die das Immunsystem regulieren, wie TNF-a und Cxcl4 Zytokinen. Ebenfalls auf der Ebene der Proteine haben wir festgestellt, dass unter der Indometacin-Behandlung keine Veränderung der lysosomalen Immuno-Reaktivität von ED1 stattgefunden hat. Auf der anderen Seite wird zunehmendes Alter nicht von einer Veränderung de Expression von Plau, Timp1, Timp2 und Col18a1 begleitet. Auch ergab sich nach der Behandlung keine Verbesserung der Angiogenese. Bei jungen Ratten, hat die Verabreichung einer geringen Dosis des Medikamentes die Phagozytose vermindert und somit die Regulierung der zytotoxischen Zytokinen wie TNF-a und Cxcl4 beeinflusst. Bei jungen Ratten könnte die merkliche Verminderung der Proteasen, wie MMP10, Plau und MMP-Inhibitor Timp2, die für die Remodellierung der Matrix und die Runter-Regulierung des Expression von Col18a1 dienen, die Angiogenese nach der Behandlung zusätzlich unterstützen. Das Indometacin verbessert die motorisch-sensorischen Leistungen bei Ratten mit einem ischämischen Schlaganfall im Vergleich zu den nicht behandelten Tieren im selben Alter. Die jungen Ratten erholten sich vollständig, während die älteren Ratten zwar eine deutliche Verbesserung zeigten, aber das präoperative Leistungsniveau nicht erreichten. Somit kann die Behandlung mit Indometacin als eine wirksame Therapie eines ischämischen Schlaganfalles betrachtet werden, auch wenn das Alter die positiven Auswirkungen des Medikaments auf die Expression der angio-genetische veränderten Gene vermindert. Auf Grund der geringen Anzahl von Ratten haben die Ergebnisse dieser Studie nur gezeigt, dass eine Wirksamkeit besteht. Allerdings müssen weitere Studien eine höhere Anzahl an Tieren einbeziehen, damit sie aus dem statistischen Blickwinkel anerkannt und sichere Schlussfolgerungen gezogen werden können. SCHLÜSSELWÖRTER: Indometacin, das Alter, Mikroglia, Angiogenese, Genexpression, Microarray, neurologische Erholung, vorübergehender Verschluss der Mittleren Cerebralen Arterie.

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Metadaten
Author: Ivona Venera Dinca
URN:urn:nbn:de:gbv:9-000377-8
Title Additional (German):Die Effizienz der Behandlung mit Indometacin nach einem ischämischen Schlaganfall, in Abhängigkeit vom Alter und unter besonderer Beachtung von inflammatorischen Mediatoren, Angiogenese und funktioneller Erholung
Advisor:Prof. Dr. Christof Kessler
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2007/06/22
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2007/06/21
Release Date:2007/06/22
GND Keyword:PDF
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Neurologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit