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Die Suppression von PKC(eta) oder Bcl-xL, nicht aber Bcl-2, verstärkt die zytotoxische Wirkung von TRAIL in PC3-Prostatakarzinomzellen

  • Das Prostatakarzinom ist in den westlichen Ländern der häufigste Krebs des Mannes und verantwortlich für einen beträchtlichen Teil der von Krebs verursachten Todesfälle. Es ist in fortgeschrittenen Stadien einer Zytostatikatherapie nur schwer zugänglich, neue Therapieansätze sind deshalb notwendig. In dieser Hinsicht ist „tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand“ (TRAIL) ein aussichtsreicher Kandidat, da er selektiv toxisch auf Tumorzellen wirkt. Allerdings entfaltet TRAIL allein in vielen Tumorzellen keine ausreichende Wirkung. Die Beeinflussung intrazellulärer Resistenzfaktoren zur Sensibilisierung der Tumorzellen ist hier ein vielversprechender Ansatzpunkt. In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass die spezifische Herabregulation der Proteinkinase C(eta); in PC3-Prostatakarzinomzellen durch chimäre Zweitgenerations-Antisense-Oligonukleotide die zytotoxischen Effekte von TRAIL signifikant verstärkt. Nach „Knock-down“ der PKC(eta); zeigt sich ein deutlicher Anstieg der TRAIL-induzierten Apoptose-typischen Veränderungen, wie Caspase 3-Aktivierung und nukleosomale DNA-Fragmentierung. Außerdem kommt es zur Verstärkung der TRAIL-induzierten Störung des mitochondrialen Membranpotentials und einer erhöhten Cytochrom c-Freisetzung, was dafür spricht, dass die PKC(eta); innerhalb des Apoptosesignalweges oberhalb der Mitochondrien wirksam ist. Die PKC(eta); kann in Bezug auf TRAIL somit als ein bedeutender Resistenzfaktor in Prostatakarzinomzellen angesehen werden und ist damit ein vielversprechender Angriffspunkt zur Verstärkung der antineoplastischen Effekte von TRAIL. Im weiteren werden in dieser Arbeit mit Bcl-2 und Bcl-xL zwei bekannte antiapoptotische Proteine mit der Fragestellung untersucht, ob sie als Resistenzfaktoren in der TRAIL-induzierten Apoptose von PC3-Prostatakarzinomzellen eine wichtige Funktion besitzen. Gegen die Erwartungen hat der „Knock-down“ von Bcl-2 jedoch keinerlei Auswirkungen auf den TRAIL-induzierten Zelltod. Anders Bcl-xL: dessen Herabregulation führt zu einer signifikanten Verstärkung der Störung der Mitochondrienfunktion, der Caspase 9- und 3-Aktivitäten und des apoptotischen Zelltodes nach TRAIL-Behandlung. Die beiden Proteine scheinen in Prostatakarzinomzellen also unterschiedliche Funktionen in Bezug auf den TRAIL-aktivierten Apoptoseweg zu haben, wobei Bcl-xL als vielversprechendes Zielmolekül zur Potenzierung der zytotoxischen Effekte von TRAIL genannt werden kann. Zusammengenommen legen diese Befunde nahe, dass PKC(eta); und Bcl-xL erfolgversprechende Zielmoleküle zur Verbesserung der Therapie des Prostatakarzinoms, vor allem im Hinblick auf eine mögliche therapeutische Anwendung von TRAIL, darstellen.
  • Prostate cancer is one of the most frequently cancer in men. In advanced disease there are only very limited chances for the treatment with zytostatics. Therefore we need new therapeutic strategies. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is a highly promising candidate for the treatment of cancer. It elicits cell death in the majority of tumor cells while sparing most normal cells. Some cancers, however, display resistance to TRAIL. In this study, we want to validate specific resistance factors of the TRAIL-induced apoptosis of PC3 prostate cancer cells. The specific down-regulation of the novel protein kinase C (PKC) isoform eta; by second-generation chimeric antisense oligonucleotides resulted in a marked amplification of TRAIL-induced apoptotic changes, like activation of caspase-3, dissipation of the mitochondrial transmembrane potential, release of cytochrome c from mitochondria and internucleosomal DNA fragmentation. We conclude that PKC(eta); represents a considerable resistance factor with respect to TRAIL in prostate cancer cells and a promising target to amplify the antineoplastic effects of TRAIL. Then we explored whether the apoptotic responsiveness of PC-3 prostate cancer cells to TRAIL could be enhanced by targeting Bcl-2 or Bcl-xL, known as two antiapoptotic proteins. Down-regulation of Bcl-xL markedly amplifies dissipation of mitochondrial function, activation of caspase-9 and -3 and, consequently, apoptotic cell death after treatment with TRAIL. Knockdown of Bcl-2 did not affect any of these activities. In prostate cancer cells Bcl-2 and Bcl-xL seem to have distinct functions with regard to TRAIL, Bcl-xL represents a promising target to potentiate the cytotoxic effects of TRAIL. In summary these results suggest, that PKC(eta); and Bcl-xL are promising target molecules to improve prostate cancer therapy.

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Metadaten
Author: Antje Sagrauske
URN:urn:nbn:de:gbv:9-000411-0
Title Additional (English):Down-regulation of PKC(eta) or Bcl-xL, but not Bcl-2, potentiates the cytotoxic effects of TRAIL in PC3 prostate cancer cells
Advisor:Dr. Jürgen Sonnemann, Prof. Dr. James F. Beck
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2007/09/12
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2007/09/03
Release Date:2007/09/12
GND Keyword:Antisense oligonucleotides, Bcl-2, Bcl-xL, PKC(eta), TRAIL, apoptosis, mitochondria
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit