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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000778-0

Regulation von Expression und Funktion der Transporterproteine Mdr1 und Mrp2 in exkretorischen Organen bei experimentell induzierter Sepsis

  • Die Sepsis und der septische Schock stellen die häufigste Todesursache auf chirurgischen Intensivstationen dar. Viele Studien haben gezeigt, dass die Barriere-funktion in sekretorischen Organen, wie z. B. Leber, Gehirn und Darm, durch das septische Krankheitsbild beeinflusst wird. Wichtige Determinanten dieser Organbarrieren sind die Effluxtransporter multidrug resistance protein 1 (kodiert durch Mdr1) und das multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2). Sie haben großen Einfluss auf die Absorption und Verteilung sowie Ausscheidung von potentiell toxischen Xenobiotika, unter anderem auch Arzneimittel. Unser Ziel war es, mit der vorliegenden Arbeit einerseits die Expression, anderseits die Funktion der Membran-Transporter Mdr1 und Mrp2 in verschiedenen Organen mit und ohne Sepsis zu untersuchen. Des Weiteren sollte geklärt werden, inwieweit Talinolol als probe drug neben dem bereits gut charakterisierten Transport über Mdr1 auch ein Substrat für Mrp2 ist. Hierzu wurden jeweils 12 männliche Lew.1W-Ratten des Wildtyps und 12 des Mrp2-defizienten Stamms mit Talinolol vorbehandelt. Je sechs Tieren beider Rattenstämme wurde ein Röhrchen in die Darmwand implantiert (colon ascendens stent peritonitis – CASP), die Kontrolltiere wurden scheinoperiert. Nach drei Tagen wurde die Mdr1b- und Mrp2-mRNA-Expression über die real time reverse transcription- Polymerasekettenreaktion im Jejunum, Ileum, Leber, Niere, Gehirn und Hoden analysiert. Weiterhin bestimmten wir sowohl aus den oben genannten Organen als auch aus dem Blut sowie dem gesammelten Urin und Stuhl die Talinololkonzentrationen mittels high pressure liquid chromatography (HPLC) und Fluoreszenzdetektion. Septische Ratten des Wildtyps zeigten gegenüber ihrer Kontrolle eine nominal gesunkene jejunale Mdr1b-mRNA-Expression mit einer gleichzeitig um 20% verminderten Talinololausscheidung über den Stuhl als möglichen Ausdruck der gestörte Absorptionsbarriere des Darms. Weiterhin waren die Mdr1b-mRNA-Level in der Leber erhöht, jedoch ließ sich die zu erwartende Reduzierung der intrahepatische Talinololkonzentration nicht bestätigen. Die Konzentrationen von Talinolol im Gehirn sanken während der Sepsis auf fast ein Drittel der Kontrollgruppe bei unveränderter Mdr1-Expression. Mrp2 scheint hingegen keinen Einfluss auf die Talinololkinetik während der Sepsis zu haben.
  • INTRODUCTION: Sepsis and septic shock remain the most frequent causes of death in surgical intensive care patients. There is evidence from recent studies that functions of different blood-tissue barriers might be affected by sepsis, e.g. in the intestine and the brain. Sufficient determinants of such organ barriers are represented by efflux transporter proteins like P-glycoprotein (P-gp, encoded by Mdr1) and the multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2). Expression and function of these transporter proteins may have influence on the disposition and outcome of applied therapeutics, e.g. antibiotics. Thus, it was the aim of our study to investigate the expression of the multidrug transporters P-gp and Mrp2 in several tissues as well as to study the respective transporter function using the well established P-gp substrate talinolol (TA) in wild-type and Mrp2-deficient (TR-negative) Lewis rats with or without experimental generated sepsis (colon ascendens stent peritonitis, CASP). METHODS: 24 male Lewis rats were included into the study and randomized to the following four groups: control group (CON; sham operation), CASP group (CASP), control group TR-negative rats (CONTR; sham operation) and CASP group TR-negative rats (CASPTR). Seven days before and 84 hours after CASP or sham CASP operation all rats were orally treated with TA every morning (50 mg/kg/d). Mdr1 and Mrp2 mRNA expression in the jejunum, ileum, liver, kidney, testes and brain were assayed using real-time reverse transcription-polymerase chain reaction. High pressure liquid chromatography and fluorimetric detection were used to measure TA concentrations in tissues and feces. RESULTS: Septic CASP animals showed a decrease in fecal excretion of TA (CASP vs. CON, 38.3 vs. 58.3 % of the daily dose, p<0.01) wheras renal excretion tended to be increased (CASP vs. CON; 23.6 vs. 16.9 % of the daily dose, p=0.1). Jejunal Mdr1 and Mrp2 mRNA expression was attenuated during sepsis (-40%/-9% vs. CON). The brain levels of TA were found to be reduced in a significant manner (CASP vs. CON; 26.6 vs. 81.7 ng/g, p<0.05). Hepatic mRNA expression of Mdr1 (+177% vs. CON; p<0.05) and Mrp2 (+83% vs. CON; n.s.) was increased. Intrahepatic TA concentration did not change. Interestingly, CON group and CONTR group showed no differences according to transporter expression and TA levels in all studied organs. CONCLUSION: Sepsis resulted in disturbed intestinal barrier function as shown by decreased transporter expression in the jejunum and subsequently decreased fecal excretion. In consequence higher concentrations of therapeutics but also bacterial toxins would be expected in different tissues. In Mrp2-deficient animals, similar changes could be observed, suggesting a less significant role of this transporter protein in experimental sepsis.

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Metadaten
Author: Michael Schmidt
URN:urn:nbn:de:gbv:9-000778-0
Title Additional (English):Efflux transporter protein expression and function in different tissues during experimental sepsis
Advisor:Prof. Dr. Werner Siegmund, Prof. Dr. Christian Lehmann
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2010/04/26
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2010/04/08
Release Date:2010/04/26
Tag:MRP2
GND Keyword:ABC-Transporter, Dissertation, P-Glykoprotein, Ratte, Sepsis
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin
Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit