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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-000715-0

Die Assoziation zwischen dem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Genpolymorphismus und subklinischer Atherosklerose

  • Vaskuläre Erkrankungen stellen in Deutschland und in anderen industrialisierten Ländern die häufigsten Todesursachen dar. Neben traditionellen Risikofaktoren der Atherosklerose wie Hypertonus, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie und Nikotinabusus, rückten in den vergangenen Jahren zunehmend genetische Faktoren der Atherosklerose in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Pathophysiologisch spielt das Renin-Angiotensin-System (RAS) eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Atherosklerose. Die Aktivität des zirkulierenden und wahrscheinlich auch des gewebsständigen ACE steht unter einer deutlichen genetischen Kontrolle. Dabei variiert die Enzymaktivität zwischen den einzelnen Genotypen um den Faktor 20 bis 40. Das menschliche ACE-Gen ist auf Chromosom 17q23 lokalisiert und weist einen Insertions/Deletions-Polymorphismus auf. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es festzustellen, ob in der Basisstudie der Study of Health in Pomerania (SHIP-0), einer populationsbezogenen Querschnittsstudie im Nordosten Deutschlands, eine Assoziation zwischen dem ACE I/D-Polymorphismus und atherosklerotischen Gefäßwandläsionen besteht. Hierzu wurden sowohl subklinische Risikomarker wie die Intima-Media-Dicke (IMT) in der A. carotis als auch manifeste atherosklerotische Veränderungen wie Plaques und Stenosen untersucht. Von den 4310 Teilnehmern der SHIP-0-Studie wurde bei 4262 Personen (98,9%) der ACE-Polymorphismus bestimmt. Die gentechnische Analyse der DNA ergab, dass 1031 Personen (23,9%) den Genotyp II besitzen, 2131 Personen (49,4%) haben den Genotyp ID und 1100 (25,5%) der Untersuchten zeigen den Genotyp DD. Insgesamt konnten in der Gesamtpopulation keine signifikanten Assoziationen zwischen dem ACE-Polymorphismus und der IMT nachgewiesen werden. Es fanden sich ebenfalls keine signifikanten Zusammenhänge zwischen dem Polymorphismus und klinischen Endpunkten wie vaskulären Erkrankungen. In einem weiteren Schritt der Studie wurden Subgruppenanalysen durchgeführt. Ausgeschlossen wurden Diabetiker und Raucher, um zu verhindern, dass diese Risikofaktoren der Atherosklerose den Effekt des ACE-Polymorphismus maskieren. Dabei zeigte sich, dass Stenosen der A. carotis (> 50%) bei männlichen Teilnehmern mit dem DD-Genotyp signifikant häufiger nachweisbar waren als bei Teilnehmern mit dem II-Genotyp. Die Regressionsanalyse in dieser Subgruppe zeigte eine positive Assoziation zwischen dem D-Allel und dem Auftreten von Stenosen der A. carotis, mit einem 2,9fach (homozygote D-Allel-Träger) bzw. 1,2fach (heterozygote D-Allel-Träger) erhöhtem Risiko. Einschränkend ist jedoch anzumerken, dass diese Subgruppenanalysen als explorative Pilotstudien zu verstehen sind, die das Ziel besitzen, Hypothesen zu formulieren. Sie sind aufgrund nicht ausreichender statistischer Trennschärfe (so genannte statistische Power) nicht geeignet, potentielle Assoziationen zu überprüfen. Die Ergebnisse der SHIP-Studie stehen somit im Einklang mit vier weiteren mittlerweile publizierten großen epidemiologischen Studien, die ebenfalls keine Assoziationen zwischen dem ACE-Genpolymorphismus und der IMT bzw. atherosklerotischen Plaques der A. carotis nachweisen konnten. Dennoch scheint eine, allerdings nur schwache Assoziation zwischen dem homozygoten DD-Genotyp des ACE-Polymorphismus und subklinischen atherosklerotischen Gefäßwandveränderungen zu bestehen, die ähnlich der Assoziation zwischen ACE I/D-Polymorphismus und Myokardinfarkten bzw. ischämischen Schlaganfällen nur in Meta-Analysen nachgewiesen werden kann.
  • Vascular diseases are the main causes of death in Germany and in other industrial countries. In addition to traditional risk factors of atherosclerosis such as hypertonus, diabetes mellitus, hypercholesterolemia and nicotine abuse, genetic factors of atherosclerosis have been the main focus of scientific interest in the last few years. The renin-angiotensin system is an important factor for the development of atherosclerosis. The activity of the circulating and most probably also of the local angiotensin-converting enzyme (ACE) is under significant genetic control. The enzyme activity of different genotypes varies between factor 20 to 40. The human ACE gene is localized on chromosome 17q23 and is characterized by an insertion/deletion polymorphism. The aim of this study was to investigate an association between the ACE-I/D polymorphism and atherosclerotic lesions of arteries in the “Study of Health in Pomerania” (SHIP-0), a cross-sectional population survey in the north east of Germany. Therefore subclinical risk markers like the intima-media thickness (IMT) of A. carotis as well as manifest atherosclerotical changes like plaques and stenosis were investigated. Complete data on the ACE polymorphism were available in 4262 (98.9%) of 4310 participants of the SHIP-0 study. The analysis of the DNA showed that 1031 people (23.9%) have the II-genotype, 2131 people (49.4%) have the ID-genotype and 1100 people (25.5%) have the DD-genotype. In the whole population no significant association was found between ACE polymorphism and the IMT. In addition, there is also no significant interrelation between polymorphism and clinical endpoints such as vascular diseases. Furthermore, analyses of subgroups have been done. In order to prevent that risk factors of atherosclerosis mask the effect of ACE polymorphism current smokers and diabetics were excluded. Stenosis in the A. carotis (> 50%) were significantly higher in males with the DD-genotype than in participants with the II-genotype. The multivariate logistic regression model revealed a positive association between the D-allel and the occurrence of stenosis in the A. carotis with a 2.9 fold (homozygote for the D-allele) and a 1.2 fold (heterozygote for the D-allele) increased risk, respectively. These subgroup analyses have to be seen as explorative pilot studies, having the aim to formulate hypotheses. Because of insufficient statistical selectivity (so called statistic power) such are not suitable to check potential associations. The results of the SHIP-0 study are in line with four published greater epidemiological studies. No association was found between the ACE gene polymorphism and the IMT respectively atherosclerotic plaques in the A. carotis. However, there seems to be a weak association between the homozygote DD-genotype of the ACE polymorphism and subclinical atherosclerotic lesions in the artery. They just can be detected by using meta-analysis, similar to the association between ACE-I/D polymorphism and myocardial infarction respectively ischaemic strokes.

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Metadaten
Author: Anke Barnasch
URN:urn:nbn:de:gbv:9-000715-0
Title Additional (English):The assoziation between the angiotensin-converting enzyme (ACE) genepolymorphism and subclinical atherosclerosis
Advisor:Prof. Dr. med. Dr. h. c. Christof Kessler
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2009/11/11
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2009/10/12
Release Date:2009/11/11
Tag:Intima-Media-Dicke, Surrogatparameter
intima-media thickness, surrogatparameter
GND Keyword:ACE, Arteriosklerose, Chromosomenpolymorphismus
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Neurologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit