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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001028-3

Exploration Methods to Investigate the Evolution of Transcriptional Regulation in the Eukaryotic Genome

  • Background: Computational tools for the investigation of transcriptional regulation, in particular of transcription factor binding sites (TFBS), in evolutionary context are developed. Existing sequence based tools prediction such binding sites do not consider their actual functionality, although it is known that besides the base sequence many other aspects are relevant for binding and for the effects of that binding. In particular in Eukaryotes a perfectly matching sequence motif is neither necessary nor sufficient for a functional transcription factor binding site. Published work in the field of transcriptional regulation frequently focus on the prediction of putative transcription factor binding sites based on sequence similarity to known binding sites. Furthermore, among the related software, only a small number implements visualization of the evolution of transcription factor binding sites or the integration of other regulation related data. The interface of many tools is made for computer scientists, although the actual interpretation of their outcome needs profound biological background knowledge. Results and Discussion: The tool presented in this thesis, "ReXSpecies" is a web application. Therefore, it is ready to use for the end user without installation providing a graphical user interface. Besides extensive automation of analyses of transcriptional regulation (the only necessary input are the genomic coordinates of a regulatory region), new techniques to visualize the evolution of transcription factor binding sites were developed. Furthermore, an interface to genome browsers was implemented to enable scientists to comprehensively analyze their regulatory regions with respect to other regulation relevant data. ReXSpecies contains a novel algorithm that searches for evolutionary conserved patterns of transcription factor binding sites, which could imply functionality. Such patterns were verified using some known transcription factor binding sites of genes involved in pluripotency. In the appendix, efficiency and correctness of the used algorithm are discussed. Furthermore, a novel algorithm to color phylogenetic trees intuitively is presented. In the thesis, new possibilities to render evolutionary conserved sets of transcription factor binding sites are developed. The thesis also discusses the evolutionary conservation of regulation and its context dependency. An important source of errors in the analysis of regulatory regions using comparative genetics is probably to find and to align homologous regulatory regions. Some alternatives to using sequence similarity alone are discussed. Outlook: Other possibilities to find (functional) homologous regulatory regions (besides whole-genome-alignments currently used) are BLAST searches, local alignments, homology databases and alignment-free approaches. Using one ore more of these alternatives could reduce the number of artifacts by reduction of the number of regions that are erroneously declared homologous. To achieve more robust predictions of transcription, the author suggests to use other regulation related data besides sequence data only. Therefore, the use and extension of existing tools, in particular of systems biology, is proposed.
  • Hintergrund: Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Entwicklung von rechnergestützten Werkzeugen zur Erforschung transkriptionaler Regulation, insbesondere von Transkriptionsfaktorbindestellen (TFBS), vor dem Hintergrund ihrer Evolution. Bestehende (sequenzbasierte) Verfahren zur Vorhersage der Lage solcher Bindestellen sind mit dem Nachteil behaftet, die Funktionalität dieser Bindestellen zu vernachlässigen, obwohl bekannt ist, dass neben der Nukleotidsequenz viele andere Einflussfaktoren auf das Binden von Transkriptionsfaktoren und den Effekt einer solchen Bindung existieren. Insbesondere ist bei Eukaryoten eine perfekt passende Sequenz weder notwendiges noch hinreichendes Kriterium für das Vorliegen einer funktionalen Transkriptionsfaktorbindestelle. Bisherige Studien zum Thema konzentrieren sich oft auf das Auffinden potentieller Bindestellen aufgrund ihrer Sequenzähnlichkeit zu bereits bekannten Bindestellen. Weiterhin gibt es unter den bestehenden Werkzeugen bislang nur wenige, die die Visualisierung der Evolution von Transkriptionsfaktorbindestellen und deren Untersuchung im Kontext der Ergebnisse anderer regulationsrelevanter Einflüsse erlauben. Die Handhabung der Werkzeuge ist in der Regel nur für Informatiker ausgelegt, obwohl die eigentliche Auswertung fundiertes biologisches Hintergrundwissen erfordert. Ergebnisse und Diskussion: Das im Rahmen meiner Arbeit entstandene Werkzeug "ReXSpecies" ist als Webanwendung für den Endanwender ohne Installation weiterer Software und mit grafischer Benutzerschnittstelle verfügbar. Es bietet neben einer weitgehenden Automatisierung solcher Analysen (notwendiger Input sind nur die Koordinaten der regulatorischen Region, die untersucht werden soll) neue Visualisierungstechniken der Evolution von Transkriptionsfaktorbindestellen und eine Schnittstelle zu Genombrowsern, um eine umfassende Analyse einer bestimmten regulatorischen Region unter Berücksichtigung anderer Erkenntnisquellen zu ermöglichen. Insbesondere enthält ReXSpecies einen neuartigen Algorithmus, der nach evolutionär erhaltenen Mustern von Transkriptionsfaktorbindestellen sucht. Solche Muster können auf eine funktionale Bedeutung der am Muster beteiligten Bindestellen hinweisen und so möglicherweise bedeutsame Bindestellen aufzeigen. Am Beispiel der regulatorischen Regionen pluripotenzrelevanter Gene konnten einige der allgemein als gesichert betrachteten bekannten Bindestellen als relevant im Sinne ihrer evolutionaren Konservierung erkannt werden. Außerdem werden im Anhang Effizienz und Korrektheit des verwendeten Algorithmus zur Mustersuche behandelt. Weiterhin wird im Anhang ein neuartiger Algorithmus vorgestellt, um die Knoten phylogenetischer Bäume intuitiv einzufärben. In diesem Zusammenhang werden neuartige Möglichkeiten der Darstellung solcher Muster im Kontext ihrer Evolution vorgestellt. Im Rahmen der Arbeit wird diskutiert, dass die Phylogenie von Transkriptionsfaktorbindestellen im Vergleich zu anderer intergener DNA anderen Regeln unterliegt; Transkriptionsfaktorbindestellen sind Merkmale "höherer Ordnung" als Nukleotidsequenzen es sind. Weiterhin wird die Vermutung aufgestellt, dass die meisten vorhergesagten Bindestellen zwar tatsächlich von Transkriptionsfaktoren gebunden werden könnten; allerdings ist nicht jede Bindestelle von tragender Bedeutung für die Genregulation. Als wichtigste Fehlerquelle bei der Analyse regulatorischer Regionen im Vergleich verschiedener Spezies gilt das Auffinden homologer regulatorischer Regionen. Hierzu werden verschiedene Wege diskutiert, von denen in der vorliegenden Version von ReXSpecies ein schon berechnetes multiples Genom-Alignment verwendet wird. Ausblick: Andere Möglichkeiten zum Auffinden (funktional) homologer regulatorischer Regionen sind BLAST-Suchen, sequenzbasierte lokale Alignments, Homologiedatenbanken und der alignmentfreie Ansatz. Vom Einsatz dieser Techniken in zukünftigen Versionen von ReXSpecies erhofft sich der Autor vollständigere und richtigere Sätze homologer Regionen, was die Anzahl artizieller Muster senken könnte. Um schließlich zu tragenden Vorhersagen funktionaler Transkriptionsfaktorbindestellen zu gelangen, schlägt der Autor vor, neben Nukleotidsequenzen und ihrer Evolution so viele andere Daten wie möglich in einer umfassenden Analyse zusammenzutragen. Hierzu wird die Verwendung und Erweiterung bestehender Werkzeuge insbesondere der Systembiologie empfohlen.

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Metadaten
Author: Stephan Struckmann
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001028-3
Title Additional (German):Explorationsmethoden zur Erforschung der Evolution transkriptioneller Regulation im Eukaryotischen Genom
Advisor:Professor Dr. Georg Füllen
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2011/07/12
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2011/07/01
Release Date:2011/07/12
Tag:Evolution der Genregulation, Transkriptionsfaktorbindestellen
Bioinformatics, Evolution of Gene Regulation, Position Specific Scoring Matrix, Transcription Factor Binding Site
GND Keyword:Bioinformatik, Genetic Evolution, Genregulation
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Mathematik und Informatik
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 510 Mathematik