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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001113-0

Ferrofluid-Aerosole als Drug Carrier für das inhalative magnetische Drug Targeting

  • Lungenkrebs ist mit rund 40.000 Todesfällen pro Jahr die häufigste Krebstodesursache in Deutschland. Daher ist es nötig neue Behandlungsmethoden zu entwickeln, die gezielt am Tumor angreifen und möglichst geringe Nebenwirkungsraten aufweisen. Dazu eignet sich möglicherweise das inhalative magnetische Drug Targeting, bei dem superparamagnetische Aerosoltröpfchen als Drug Carrier dienen, welche nach der Inhalation mittels eines extern angelegten Gradientenfeldes gezielt am Wirkungsort angereichert werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, ob es möglich ist superparamagnetische Aerosole mit Hilfe von Magnetfeldgradienten von ihrer Flugbahn abzulenken, um sie an einer definierten Abscheidefläche vor dem Magneten abzuscheiden. Dabei wurden einige Parameter, wie die Kerngröße der magnetischen Nanopartikel, der Tröpfchendurchmesser, die Gradientenfeldstärke, die Ferrofluidkonzentration und die Strömungsgeschwindigkeit der Luft variiert, um deren Einfluss auf die Abscheidung zu beobachten. Die Grundlage dieses magnetischen Aerosols bildet ein Ferrofluid, welches mittels Ammoniak aus Eisen(II)- und Eisen(III)-chlorid-Lösung gefällte Magnetit-Nanopartikel enthält, die durch eine Citrathülle vor Agglomeration und Sedimentation geschützt werden. Nach dem Vernebeln mit zwei Geräten, die auf unterschiedlichen Verneblungsprinzipien beruhen, sind die magnetischen Nanopartikel im Aerosoltröpfchen eingeschlossen. Die mittels Laserdiffraktometrie bestimmten mittleren Massendurchmesser betragen dabei zwischen 2,5 µm mit dem Pari Boy und 5 µm mit dem eFlow. Diese sollten durch Zusatz von Substanzen, die die Oberflächenspannung senken (Cremophor RH 40 und Ethanol), die Viskosität erhöhen (Glycerol, Cremophor RH 40 und Ethanol) oder den Dampfdruck erhöhen (Ethanol) gesenkt werden. Deutliche Effekte zeigen sich insbesondere bei Zugabe von 20 % Cremophor RH 40 und 40 % Ethanol zum Ferrofluid. Dadurch konnten die Durchmesser auf jeweils 2 µm beim Pari Boy und circa 3,4 und 3,9 µm beim eFlow reduziert werden. Die prozentuale Abscheidung des Ferrofluids wurde in verschiedenen Magnetfeldgeometrien unterschiedlicher Gradientenfeldstärke untersucht. Die Variation der Tröpfchengröße des superparamagnetischen Aerosols führt zu unterschiedlichen Ausmaßen der Ferrofluidabscheidung. Tatsächlich ist die Abscheidung des Ferrofluides nach dem Vernebeln mit dem eFlow, dessen Tröpfchendurchmesser etwa doppelt so groß wie der des Pari Boy ist, wesentlich höher. Während mit dem Pari Boy vom 1 molaren Ferrofluid im Gradientenfeld zweier gleichpoliger Stabmagnete (r x l = 15 x 25 mm) mit einer Remanenz von 1450 mT nur circa 30 % des Aerosols impaktiert werden kann, sind es mit dem eFlow unter gleichen Versuchsbedingungen etwa 80 %. Das liegt einerseits an der größeren Magnetitmasse im Tröpfchen und andererseits an der geringeren Aerosolgeschwindigkeit. Je stärker das verwendete Gradientenfeld war, desto mehr Ferrofluid konnte impaktiert werden. Desweiteren wurde die Abscheidung verschieden konzentrierter Ferrofluide (0,5; 1, 2 und 6 M) untersucht. Diese war umso größer, je konzentrierter das Ferrofluid war. Unterschiedliche Strömungsgeschwindigkeiten konnten durch Verwendung einer Vakuumpumpe untersucht werden. Es wurden zwei sehr kleine Strömungsgeschwindigkeiten (0,03 und 0,1 m/s) eingestellt, um möglichst nahe an die realen Strömungsgeschwindigkeiten in den terminalen Bronchien zu kommen. Dabei zeigte sich, dass die prozentuale Ferrofluidabscheidung bei langsamen Strömungsgeschwindigkeiten besonders hoch ist. Allerdings weisen die in dieser Arbeit verwendeten Magnete in größerer Entfernung nur noch sehr schwache Gradienten auf und sind daher für eine Anwendung an der menschlichen Lunge nicht geeignet. Die Einführung eines Modellimplantats in die Versuchsröhre sollte die Abscheidung des Ferrofluides erhöhen. Die erzielte Erhöhung der Ferrofluidabscheidung ist allerdings unbefriedigend. Die Simulation mit Mathematica® hat ergeben, dass die experimentelle Ferrofluidabscheidung geringer ist als die theoretische Abscheidung. Beim Pari Boy und 0,1 m/s unterscheiden sie sich um maximal 10 %. Beim eFlow beträgt die Differenz bis zu 8 %. Die Abweichungen zur Simulation werden durch Sedimentation des Ferrofluides verursacht. Diese ist stärker ausgeprägt als in der Berechnung, da sich die Luft beim Vernebeln durch Verdunsten von Wasser und Ausdehnung der Luft aufgrund des Joule-Thomson-Effektes abkühlt. Die kalte Luft bewegt sich nach unten und reißt das Ferrofluid mit herab. Es konnte gezeigt werden, dass sich superparamagnetische Aerosole mit Hilfe von magnetischen Gradientenfeldern gezielt in definierten Bereichen abscheiden lassen. Das Ausmaß der Abscheidung lässt sich durch Erhöhung des Gradienten und des magnetischen Momentes steigern. Mit größeren Permanentmagneten oder starken Elektromagneten ist auch ein pulmonales Drug Targeting an der humanen Lunge denkbar.
  • Lung cancer is with approximately 40,000 deaths per year the most common cause of cancer related deaths in Germany. It is therefore necessary to develop new treatment regimes. Inhalative magnetic drug targeting may be used to treat lung cancer more effectively. For this purpose, superparamagnetic aerosol droplets are used as drug carriers. They can be carried to the target site within the lung by inhalation with assistance of magnetic gradient fields. Part of this work was to investigate whether it is possible to deflect superparamagnetic aerosols from their flight path in order to deposit them at a defined area using magnetic gradient fields. Here, parameters such as the core size of the magnetic nanoparticles, the droplet diameter, the gradient field, the ferrofluid concentration and air flow velocity were varied to investigate their influence on the deposition. The base of the magnetizable aerosol was a ferrofluid containing magnetite citrate nanoparticles dispersed in water. These particles were precipitated by adding ammonia to a solution of ferrous and ferric chloride and coated with citric acid in order to protect them against agglomeration and sedimentation. After atomization with two nebulizers based on different atomization principles, the magnetic nanoparticles are enclosed in the aerosol droplets. The mass median diameter of the aerosol droplets measured by laser diffraction was approximately 2.5 microns with the Pari Boy and 5 microns with the eFlow. These droplet sizes should be reduced by the addition of substances lowering the surface tension (Cremophor RH 40 and ethanol), increasing the viscosity (glycerol, ethanol and Cremophor RH 40) or increasing the vapor pressure (ethanol). Significant effects were apparent particularly with addition of 20 % Cremophor RH 40 and 40 % ethanol to the ferrofluid. Here, the mass median diameter was reduced to 2 microns each with the Pari Boy and about 3.4 and 3.9 microns with the eFlow. The ferrofluid deposition was investigated in magnetic gradient fields of different gradient strength. The variation of droplet size of the superparamagnetic aerosol led to varying amounts of ferrofluid deposition. The aerosol droplets of the eFlow were twice as large compared to the Pari Boy and the ferrofluid deposition was much higher. With the Pari Boy only about 30 % of the 1 molar ferrofluid aerosol were impacted in the gradient field of two opposing circular disc permanent magnets (radius x length = 15 x 25 mm) with a remanence of 1450 mT. Using the eFlow under the same experimental conditions 80 % of the ferrofluid were deposited. This is on the one hand caused by the higher amount of magnetite in the larger droplets and on the other hand by the lower aerosol velocity. Furthermore, the deposition of different concentrated ferrofluids (0.5, 1, 2 and 6 M) was investigated. Here, the deposition increased with increasing ferrofluid concentration. Different flow rates were investigated by using a vacuum pump. Two very small air flow velocities (0.03 and 0.1 m/s) were used as close as possible to the in vivo flow velocity in the terminal bronchi. The amount of ferrofluid deposition increased with decreasing flow rate. However, the magnets used in this work are not strong enough for a magnetic drug targeting to the human lung. At larger distances between the magnets there are only very weak gradients. The introduction of a model implant in the test tube should increase the deposition of the ferrofluid, but the resulting increase of ferrofluid deposition was unsatisfactory. The simulation with Mathematica® has shown that the experimental ferrofluid deposition was less than the theoretical deposition of ferrofluid. With the Pari Boy the differences between experimental and theoretical data at 0.1 m/s differ by 10 %. With the eFlow the experimental data differ up to 8 %. The differences between theory and experimental data were caused by sedimentation of the ferrofluid. The sedimentation velocity was higher than calculated because the air was cooled down while nebulization. This was caused by evaporation of water due to the high increase of surface area and by expansion of the air due to the Joule Thomson effect. The cold air moves down and sweeps along the magnetizable aerosol droplets. It was shown that superparamagnetic aerosols can be deflected selectively in defined areas using magnetic gradient fields. The degree of deposition can be increased by increasing the magnetic field gradient and the magnetic moment of the aerosol droplets. With stronger permanent magnets or electromagnets a pulmonary drug targeting to the human lung is conceivable.

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Metadaten
Author: Romy Baumann
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001113-0
Title Additional (English):Ferrofluid Aerosols as Drug Carrier for inhalative magnetic Drug Targeting
Advisor:Prof. Dr. Werner Weitschies
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2011/11/17
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2011/11/03
Release Date:2011/11/17
Tag:Magnetisches Drug Targeting
Magnetic Drug Targeting
GND Keyword:Aerosol, Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Targeted drug delivery
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Pharmazie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie