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Effekte von Amitriptylin, Fluoxetin, Tranylcypromin und Venlafaxin auf die glatte Muskulatur der Rattenaorta – in vitro

  • Einleitung: In dieser Studie wurden die antidepressiv wirksamen Medikamente Amitriptylin, Fluoxetin, Tranylcypromin und Venlafaxin auf ihre peripheren vasoaktiven Eigenschaften hin untersucht, da sie in der klinischen Anwendung häufig zu Blutdruckveränderungen führen. Material und Methoden: Es wurden in-vitro-Untersuchungen an endothelintakten und endothelfreien Rattenaorten durchgeführt. Wir ermittelten die Effekte der Antidepressiva in kumulativer Dosierung auf mittels KCl, Phenylephrin und Prostaglandin F2α präkontrahierte Aortenringe. Weiterhin wurden die zugrunde liegenden vasoaktiven Mechanismen im Hinblick auf die NO cGMP-Signaltransduktion, den second-messenger cAMP und die Beteiligung von K+ Kanälen sowie Adrenozeptoren näher untersucht. Ergebnisse: Alle vier Antidepressiva haben direkte Effekte auf die Rattenaorta in vitro. Sie dilatieren konzentrationsabhängig vorkontrahierte Aortenringe; pEC50 nach Vorkontraktion mit Phenylephrin (0,1 µM): Amitriptylin (6,98±0,13), Fluoxetin (6,11±0,05), Tranylcypromin (5,33±0,05), Venlafaxin (4,45±0,08) (n=8); mit KCl (20 mM): Amitriptylin (4,89±0,11), Fluoxetin (6,00±0,06), Tranylcypromin (4,99±0,30), Venlafaxin (5,02±0,07) (n=7). Hohe Konzentrationen an Tranylcypromin führen nach Vorkontraktion mit PGF2α zu einer weiteren Kontraktion endothelintakter Aorten. Gegenüber den Kontrollexperimenten führte die Hemmung des NO-cGMP-Signalweges, der cAMP-Produktion sowie die Blockade von K+-Kanälen und Adrenozeptoren zu Verschiebungen der Dosis-Antwort-Kurven der Antidepressiva. Amitriptylin, Fluoxetin und Venlafaxin hemmen die Kontraktionsantwort von Aortenringen auf adrenerge Einflüsse, Tranylcypromin verstärkt diese hingegen. Diskussion: Amitriptylin interagiert mit der pharmakomechanischen Kopplung im glatten Gefäßmuskel, indem es die Aortenringe durch eine antagonistische Wirkung an α1 Adrenozeptoren relaxiert. Auch Venlafaxin interagiert mit Adrenozeptoren. Fluoxetin, Tranylcypromin und Venlafaxin wirken über die elektromechanische Kopplung durch eine K+-Kanal-Aktivierung vasodilatierend. Die Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur durch die antidepressiven Medikamente ist teilweise abhängig von der Integrität des Endothels, da insbesondere eine Aktivierung der endothelabhängigen Induktion der NO-cGMP-Signalkaskade durch die Antidepressiva stattfindet. Die zusätzlich vasokonstriktive Wirkung von Tranylcypromin lässt sich durch seine bekannte Interaktion mit dem Prostaglandin-Stoffwechsel erklären. Die Relaxation der Rattenaorta in vitro und das Auftreten hypotensiver Verläufe bei klinischer Anwendung der untersuchten Antidepressiva kann durch die in dieser Studie gezeigten direkten peripheren vaskulären Effekte dieser Medikamente mit erklärt werden.
  • Introduction: In this study the antidepressants Amitriptyline, Fluoxetine, Tranylcypromine and Venlafaxine were examined for their peripheral vasoactive properties due to often seen alterations of blood pressure in patients treated with these drugs. Materials and methods: We used preparations of rat aortal rings with and without endothelium for in vitro investigations. We determined the effects of cumulative concentrations of the antidepressants on tension elicited by phenylephrine, prostaglandine F2α and KCl and after pre-incubation with some modulators of the NO-cGMP, adrenergic, cAMP or potassium channel pathway. Results: All antidepressants showed, to a different extent, vasoactive properties on the rat aorta in vitro. They relax pre-contracted aortal rings in a concentration dependent manner; pEC50 (means and S.E.M.) in descending order of potency after pre-contraction with phenylephrine 0.1 µM: Amitriptyline 6.98 (0.13), Fluoxetine 6.11 (0.05), Tranylcypromine 5.33 (0.05) and Venlafaxine 4.45 (0.08), n=8 each; after pre-contraction with KCl 20 mM: Fluoxetine 6.00 (0.06), Tranylcypromine 4.99 (0.30), Venlafaxine 5.02 (0.07), n=7 each. After pre-contraction with prostaglandine F2α high concentrations of Tranylcypromine lead to further contraction of the endothelium intact preparations. The inhibition of the NO-cGMP cascade, the adrenergic pathway, the cAMP production and potassium channels lead to significant changes of the dose response curves of the antidepressants. Amitriptyline, Fluoxetine and Venlafaxine inhibit smooth muscle contraction to adrenergic influences, whereas Tranylcypromine increases adrenergic responses. Discussion: Amitriptyline interacts with the pharmacomechanic coupling in vascular smooth muscle while it relaxes aortal rings by its antagonism at α1-adrenoceptors. Venlafaxin also has effects to adrenergic receptors. Fluoxetine, Tranylcypromine and Venlafaxine affect the electromechanic coupling due to activation of potassium channels. The relaxation of vascular smooth muscle by the antidepressants is partially dependent on the integrity of the endothelium since they activate the endothelium derived NO-cGMP pathway. The additional vasoconstrictive effect of Tranylcypromine can be explained by its known interaction with the prostaglandine metabolism. The dilatation of the rat aorta in vitro and the occurring hypotension in clinical application of these antidepressants can be ascribed to their peripheral direct vasoactive effects shown in this study.

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Metadaten
Author: Silvia Ribback
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001107-4
Title Additional (English):Effects of Amitriptyline, Fluoxetine, Tranylcypromine and Venlafaxine on rat aortal smooth muscle – in vitro
Advisor:PD Dr. Dragan Pavlovic
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2011/11/14
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2011/11/04
Release Date:2011/11/14
GND Keyword:Amitriptylin, Endothel, Fluoxetin, Glatte Muskulatur, Hypotension, Tranylcypromin, Venlafaxin
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit