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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001337-5

Histomorphologische Untersuchungen zur Funktion des CXCL12/CXCR4 Chemokin-Rezeptor-Systems in der Entwicklung der Plazenta

  • Die Plazenta als funktionstüchtiges Organ ist für einen unkomplizierten Schwangerschaftsverlauf sowie die Geburt eines gesunden Kindes unabdingbar. Während der Organogenese ist die korrekte Differenzierung der einzelnen Trophoblast-Subpopulationen zu villösen oder extravillösen Zytotrophoblasten und Synzytiotrophoblasten sowie eine ungestörte Vaskulogenese und Angiogenese der Plazenta enorm wichtig. Eine entscheidende Rolle spielt hierbei das Gleichgewicht von Wachstumsfaktoren, Hormonen und Zytokinen. Störungen der Entwicklungsprozesse können weit reichende Folgen wie z.B. Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, intrauterine Wachstumsretardierung bis hin zum Abort haben. Das in dieser Arbeit untersuchte Protein CXCL12 gehört zur Familie der chemotaktischen Zytokine und wird deshalb den Chemokinen zugeordent. Seine Wirkung entfaltet CXCL12 über seinen spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptor CXCR4. Um die Rolle des CXCL12/CXCR4-Systems während der plazentaren Entwicklung besser zu verstehen, erfolgten im Rahmen dieser Arbeit mittels immunhistochemischer Methoden zunächst Expressions- und Kolokalisationsstudien von CXCL12 und CXCR4 mit spezifischen plazentaren Markern. Hierbei zeigte sich in der frühen Schwangerschaft während der Proliferationsphase eine starke CXCR4-Expression in allen Trophoblast-Subpopulationen, insbesondere in Zytotrophoblasten, welche im Verlauf der Plazentareifung abnimmt. CXCL12 hingegen ist während der gesamten Schwangerschaft in allen plazentaren Trophoblast-Subpopulationen sowie z. T. in Assoziation mit Blutgefäßen nachweisbar. Mittels Fusions-Assays und Proliferationsstudien in Explantat- und Zellkulturen wurde in dieser Arbeit die Rolle des CXCL12/CXCR4-Systems in der Plazenta ex vivo und in vitro weiterführend charakterisiert. Um den natürlichen Bedingungen während der Plazentaentwicklung möglichst genau zu entsprechen, erfolgten die Experimente bei unterschiedlichen Sauerstoffpatialdrücken (pO2). Es konnte ein eindeutiger pro-proliferativer Effekt von CXCL12 auf Trophoblasten nachgewiesen werden. Des Weiteren fördert CXCL12 die synzytiale Fusion, wobei die Fusion vom Zytotrophoblasten zum Synzytium erst durch Kontakt zum mütterlichen Blut und damit steigendem pO2 (etwa ab der 10. SSW) intensiv durch CXCL12 stimuliert wird. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen zudem auf einen möglichen Zusammenhang mit der Ätiologie der Präeklampsie hin. Durch eine mögliche CXCL12-vermittelte Dickenzunahme der Synzytiumschicht könnte die veränderte Plazentaschranke zu einer Mangelversorgung des Feten beitragen.
  • The placenta as a functional organ is essential for an uncomplicated pregnancy and the birth of a healthy child. During organogenesis, the proper differentiation of the trophoblast subpopulations to villous or extravillous cytotrophoblasts and syncytiotrophoblasts as well as an undisturbed vasculogenesis and angiogenesis of the placenta is enormously important. A crucial role is played by the balance of growth factors, hormones and cytokines. Disturbance of the developmental processes can have far reaching consequences such as preeclampsia, gestational diabetes, intrauterine growth retardation or abortion. In this study the CXCL12 protein was examined. It belongs to the family of chemotactic cytokines and is therefore classified to the chemokines. CXCL12 exerts its effect via its specific G-protein-coupled receptor CXCR4. For a better understanding of the role of the CXCL12/CXCR4-system during placental development expression- and colocalizationstudies of CXCL12 and CXCR4 with specific placental marker using immunohistochemical methods were initially performed in this study. In early pregnancy during the proliferation phase a strong CXCR4-expression in all trophoblast subpopulations, which decreases during maturation of the placenta was shown. This happened particularly in cytotrophoblasts. However CXCL12 is detectable throughout pregnancy in all placental trophoblast subpopulations and partly in association with blood vessels. Further in this work the role of the placental CXCL12/CXCR4-system was characterized ex vivo and in vitro using fusion assays and proliferation studies in explant and cell cultures. To correspond as closely as possible to the natural conditions during placental development the experiments were carried out at different oxygen partial pressures (pO2). It could be detected a clear pro-proliferative effect of CXCL12 on trophoblasts. Furthermore, the CXCL12 promotes syncytial fusion. This fusion of cytotrophoblast to syncytium is intensively stimulated by CXCL12 during the contact of the placenta with maternal blood when the pO2 increases (from about the 10th week of gestation). A possible association with the etiology of preeclampsia is also indicated by the results of this study. The altered placental barrier caused by increasing thickness of the syncytial layer, which is possibly mediated by CXCL12, could contribute to a lack of supply to the fetus.

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Metadaten
Author: Anja Werner
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001337-5
Title Additional (English):Histomorphological studies of the role of the CXCL12/CXCR4 chemokine-receptor-system during placental development
Advisor:Prof. Dr. Marek Zygmunt
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2012/11/19
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2012/10/29
Release Date:2012/11/19
Tag:CXCL12/CXCR4, Fusion, SDF1, Trophoblast, Trophoblast-Subpopulationen
CXCL12/CXCR4, explants, fusion assays, placenta, trophoblast-subpopulation
GND Keyword:Chemokine CXCL12, Immuncytochemie, Plazenta
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde u. Geburtshilfe
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit