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Effekte des selektiven Vasopressin - Analogons Desmopressin auf die intestinale Mikrozirkulation bei experimenteller Endotoxinämie

  • Die Sepsis ist trotz Einführung neuer diagnostischer und therapeutischer Prinzipien nach wie vor ein Krankheitsbild mit sehr hoher Letalität. Eine hämodynamische Stabilisierung mit Hilfe adäquater Volumengabe und des Einsatzes potenter Vasokonstriktoren gilt als Basistherapie von Patienten mit septischem Schock. Letzteres birgt jedoch die Gefahr einer weiteren Verschlechterung der intestinalen Mikrozirkulation, deren Störung als ein kardinaler Mechanismus für die Entwicklung eines Multiorganversagens gilt. Ziel der Arbeit war es, im Rahmen einer experimentellen Endotoxinämie den Einfluss des synthetischen Vasopressin - Analogons Desmopressin, selektiver Agonist des Vasopressin V2-Rezeptors mit vasodilatatorischen Eigenschaften, auf die intestinale Mikrozirkulation mittels Intravitalmikroskopie zu evaluieren. Hierzu untersuchten wir in den submukösen Venolen der Darmwand von Ratten die Leukozytenadhärenz sowie die Dichten funktioneller, dysfunktioneller und nicht-funktioneller Kapillaren in der Lamina muscularis longitudinalis et circularis und im Stratum mucosae. Zusätzlich wurden pro- und antiinflammatorische Zytokine aus Serumproben mittels Durchflusszytometrie (FACS) bestimmt sowie die Auswirkungen der Therapie auf Körpertemperatur, Blutgase und Laktatkonzentration untersucht. Während der Versuche erfolgte eine konstante Messung des mittleren arteriellen Blutdrucks und der Herzfrequenz als makrohämodynamische Parameter. Die Desmopressin-Applikation führte zu einer signifikanten Verbesserung der Mikrozirkulation in allen untersuchten Darmschichten. In der Lamina muscularis longitudinalis verdreifachte sich die Dichte funktionell perfundierter Kapillaren im Vergleich zu den unbehandelten septischen Tieren (Kapillardichte 35.5 ± 4.81 cm-1 in der LPS-Gruppe vs. 105 ± 4.8 cm-1 in der mit Desmopressin behandelten septischen Gruppe; Mittelwerte ± SEM, je Gruppe n=10, P<0.001). Die Zahl adhärenter Leukozyten konnte in den submukösen Venolen 1. Ordnung signifikant um 22% reduziert werden (259 ± 26 n/mm2 in der LPS-Gruppe vs. 203 ± 17 n/mm2 in der Therapiegruppe; Mittelwerte ± SEM, je Gruppe n=10, P<0.05). Die Serumspiegel der proinflammatorischen Zytokine sanken unter der Therapie mit Desmopressin ebenfalls signifikant. Es konnte beispielsweise eine 39-prozentige Reduktion der TNF-α-Konzentration erreicht werden (429 ± 119 pg/ml in der LPS-Gruppe vs. 262 ± 69 pg/ml in der Therapiegruppe; Mittelwert ± SEM, je Gruppe n=10, P<0.05). Die makrohämodynamischen Parameter wurden von der Substanz nicht beeinflusst. Aufgrund der positiven Effekte des Desmopressins auf intestinale Mikrozirkulation, Leukozytenadhärenz und systemische Inflammation und der fehlenden negativen Beeinflussung der systemischen Hämodynamik erscheint es sinnvoll, in weiterführenden tierexperimentellen und klinischen Studien den Nutzen des Medikamentes in der Sepsistherapie, z.B. als möglicher Kombinationspartner bekannter Vasokonstriktoren, zu evaluieren.
  • Introduction: The vasopressin analogue desmopressin (DDAVP), a selective agonist of the vasopressin V2 receptor is known to cause vasodilatation in addition to its haemostatic effects. To verify whether desmopressin could be beneficial in sepsis we investigated its effects on intestinal microcirculation in experimental endotoxemia in rats. Methods: After approval by the local standing committee on animal experiments, we examined the effects of vasopressin (VAS) (0.006 U/340g/min) and DDAVP (1 µg/kg/ml) on the terminal ileum microcirculation two hours after introducing endotoxemia (5mg/kg lipopolysaccharide, LPS, i.v.) in 60 Lewis rats (6 groups, 10 animals each) by using intravital fluorescence microscopy. Results: Although Desmopressin administration (DES-group) increased the number of rolling leucocytes in V3 venules (p<0.05 vs. CON-group), the number of firmly adhering leucocytes in V1 venules of LPS-group was significantly reduced (LPS-group: 259 ±25.7 vs. LPS+DES-group: 203 ±17.2; n/mm2; p<0.05). Additionally, DDAVP treatment improved impaired functional capillary density (FCD) following LPS in all examined intestinal layers (p<0.001 vs. LPS-group), while the density of non-functional capillaries was significantly reduced (p<0.001 vs. LPS-group). Vasopressin administration deteriorated FCD in endotoxemic and non-endotoxemic rats (p<0.05 vs. CON-group or LPS-group). Three hours after LPS challenge TNF-α levels were reduced in both DDAVP and vasopressin treated LPS-groups (LPS-group: 429 ±119; LPS+DES-group: 262 ±21,9; LPS+VAS-group: 249 ±46,5; pg/ml; p<0.05). Conclusion: Desmopressin administration improved intestinal microcirculation during experimental endotoxemia by protecting functional capillary density as a measure of microvascular perfusion and exerted anti-inflammatory effects by reducing leucocyte adherence to the endothelium in submucosal venules and decreasing levels of inflammatory cytokines. Due to these positive effects the benefit of desmopressin in the treatment of sepsis, e.g. as a partner of vasoconstrictors, should be invastigated in further studies.

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Metadaten
Author: Lasse Fabian Wagner
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001352-2
Title Additional (English):Effects of the selective Vasopressin - analogue Desmopressin on intestinal microcirculation in experimental endotoxinemia
Advisor:PD Dr. med. habil Dragan Pavlovic
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2012/12/17
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2012/11/27
Release Date:2012/12/17
Tag:1-deamino-8-D-Arginin-Vasopressin, DDAVP
desmopressin, endotoxin, intestine, intravital microscopy, sepsis
GND Keyword:Arginin-Vasopressin, Darm, Desmopressin, Endotoxikose, Endotoxin, Intravitalmikroskopie, Septischer Schock, Tierversuch, Vasopressin
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit