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Hydrogelkompartimente für die Gefäß-simulierende Durchflusszelle

  • Das In vitro-Testsystem der Gefäß-simulierenden Durchflusszelle (vessel-simulating flow-through cell, vFTC) ermöglicht die Untersuchung der Wirkstofffreisetzung und -verteilung aus Arzneistoff-freisetzenden Stents (drug-eluting stents, DES) zwischen dem Perfusionsmedium, dem Hydrogelkompartiment und dem in der Stentbeschichtung verbliebenden Wirkstoffanteil. Die vorliegende Forschungsarbeit hatte zum Ziel, die physikochemischen Eigenschaften des Gefäß-simulierenden Gelkörpers (ein 3 %iges Alginat-Gel) unter Erhaltung definierter Materialeigenschaften wie Elastizität, Festigkeit und Formstabilität der Hydrogelkompartimente unter Perfusionsbedingungen zu verändern und den Einfluss der Einbettungsbedingungen auf die Wirkstofffreisetzung und -verteilung von mit Modellwirkstoffen-beschichteten Stents in der vFTC zu untersuchen. Die Modifizierung der physikochemischen Eigenschaften des Alginat-basierten Hydrogelkompartimentes konnte durch Integration des hydrophoben Adsorbens LiChroprep® RP-18 sowie durch den Austausch der wässrigen Phase durch die o/w-Emulsion Lipofundin erfolgreich abgeschlossen werden. Dabei zeigte die 5 %ige LiChroprep-Formulierung eine schnelle Gelierung, ergab formstabile Gelkörper und beobachte Auswaschungseffekte des inkorporierten Adsorbens (bei einem Masseanteil im Gel von ≤ 10 %) unter Perfusion in der vFTC blieben aus. Eine maximale Änderungen der Verteilungseigenschaften ergab sich für die Kombination der hydrophoben Modellsubstanz Triamteren mit dem LiChroprep-Gel (Verteilungskoeffizient von ~ 5). Im Rahmen der Freisetzungs- und Verteilungsuntersuchungen in der vFTC konnte eine Anreicherung im LiChroprep-Gel (gegenüber dem Alginat-Gel) beziehungsweise eine Änderung der Wirkstoffverteilung zwischen den Kompartimenten Freisetzungsmedium, Hydrogel und Stentbeschichtung jedoch nicht bestätigt werden. Die numerische Modellierung der experimentellen Freisetzung mittels Finite-Elemente zeigte jedoch, dass im Fall von Triamteren der Einfluss einer Gelhydrophobisierung auf die Freisetzung und Verteilung mit steigender Entleerungsgeschwindigkeit des Modellwirkstoffes aus der Stentbeschichtung zunimmt. Für die In vitro-Testung von DES in der vFTC über einen verlängerten Versuchszeitraum von 28 Tagen konnten geeignete, Langzeit-stabile Gelformulierungen aus Agar, Agarose, Polyacrylamid und Polyvinylalkohol gefunden werden. Diese unterschieden sich hinsichtlich ihrer Herstellungstechnik, ihren Quellungseigenschaften, ihrer makroporösen Gelstruktur, ihren Verteilungs- und Diffusionseigenschaften sowie den Materialeigenschaften, Gelfestigkeit und Elastizität. Der Vergleich der mit Hilfe des Texture Analyser ermittelten Kraft-Deformations-Profile der Gelkörper vor und nach 28-tägiger Perfusion in der vFTC zeigte, dass die untersuchten Materialeigenschaften, Festigkeit und Elastizität, im Fall der Agarose-, Polyacrylamid- und Polyvinylalkohol-Gelkörper trotz kontinuierlicher Scherbeanspruchung durch Perfusion des Gellumens nahezu unverändert waren. Aufgrund der schnellen und simplen Herstellungstechnik, der milden Gelierungsbedingungen, der elastischen Eigenschaften und der nahezu unveränderten mechanischen Stabilität unter Flussbedingungen in der vFTC erscheint das Agarose-Gel der vielversprechendste Kandidat der für die vFTC neu entwickelten Gelformulierung zu sein. Die Untersuchung der Diffusions- und Verteilungseigenschaften in den Langzeit-stabilen Hydrogelkompartimenten ergab eine Gleichverteilung der hydrophoben Modellsubstanz Triamteren zwischen dem Agar-, dem Agarose- beziehungsweise dem Polyacrylamid-Gel und dem flüssigem Kompartiment, während für die Polyvinylalkohol-Formulierung eine minimale Anreicherung (Verteilungskoeffizient von ~ 2) im Hydrogel gezeigt werden konnte. Die Wirkstoffdiffusion im Gel variierte von 2 x 10-4 mm2/s für Polyvinylalkohol, 5 x 10-4 mm2/s für Alginat und Polyacrylamid bis 8 x 10-4 mm2/s für Agarose. Die theoretische Modellierung der experimentellen Freisetzung mittels Finite-Elemente-Methode ergab in Abhängigkeit unterschiedlicher Entleerungsgeschwindigkeiten aus dem Wirkstoffreservoir und unter Berücksichtigung der unterschiedlichen Verteilungs- und Diffusionseigenschaften von Triamteren in den Langzeit-stabilen Hydrogelkompartimenten die schnellste Wirkstofffreisetzung in das Gel und die höchste Wirkstoffanreicherung im Gel im Fall des Polyvinylalkohol-Gelkörpers. In Abhängigkeit unterschiedlicher Diffusionsgeschwindigkeiten in einem Modellgel (bei konstantem Verteilungskoeffizienten- und gleichbleibenden Entleerungsgeschwindigkeiten aus der Polymerbeschichtung) konnte gezeigt werden, dass die Geschwindigkeit der Wirkstofffreigabe ins Freisetzungsmedium mit steigender Wirkstoffdiffusion im Hydrogel reduziert ist. Gleichzeitig ist die Entleerungsgeschwindigkeit aus dem Wirkstoffreservoir gesenkt, während der absolut ins Hydrogel eluierte Wirkstoffanteil steigt sowie terminal anschließend langsamer ins Medium rückverteilt wird. So scheinen die physikochemischen Eigenschaften des Hydrogelkompartimentes im Rahmen der experimentell durchgeführten Gelmodifikationen/Gelbildnersubstitution eine untergeordnete Rolle auf das Freisetzungs- und Verteilungsverhalten der Modellwirkstoffe aus DES in der vFTC zu spielen. Die numerischen Modellierungen der experimentellen Wirkstofffreisetzung zeigen jedoch, dass eine Änderung der Verteilungs- und Diffusionskoeffizienten im Hydrogel und in der Stentbeschichtung zu Konzentrationsunterschieden in den Verteilungskompartimenten führen kann. So nimmt mit zunehmender Hydrophobisierung des Hydrogelkompartimentes, mit steigender Entleerungsgeschwindigkeit aus dem Wirkstoffreservoir und einer verlangsamten Diffusion im Hydrogel der Einfluss des Hydrogelkompartimentes auf die Wirkstofffreisetzung und verteilung in der vFTC zunimmt.
  • The in vitro test system of the vessel-simulating flow-through cell (vFTC) allows for the study of drug release and distribution from drug-eluting stents (DES) between the perfusion medium, the hydrogel compartment and the stent coating. The aim of this work was to modify the physicochemical properties of the vessel-simulating gel body (3 % sodium alginate gel) while maintaining defined material properties such as elasticity, strength and dimensional stability of the hydrogel compartment under perfusion conditions and to investigate the influence of the embedding conditions on drug release and distribution from model substance coated stents in the vFTC. The modification of the physicochemical properties of an alginate-based hydrogel compartment was successfully achieved by integration of the hydrophobic adsorbent LiChroprep® RP-18 and also by exchange of the aqueous phase with the oil-in-water emulsion Lipofundin. The 5 % LiChroprep® RP-18 formulation showed a rapid gelation, the gel body was dimensionally stable and wash-out effects of the incorporated adsorbent (which were detected at a mass fraction of the adsorbent in the gel of ≤ 10 %) in the vFTC under perfusion conditions were not observed. Maximum changes in the distribution behavior were found for the combination of the hydrophobic model compound triamterene and the LiChroprep gel (partition coefficient of ~ 5). An accumulation in the LiChroprep gel (compared to the alginate gel) or a change in drug distribution between the compartments release medium, hydrogel and stent coating during the release and distribution studies in the vFTC were, however, not observed. Numerical modeling of the experimental release data using finite element methods showed that the impact of hydrophobization on drug release and distribution increases with increasing elution rate of the model drug from the stent coating. For in vitro dissolution testing of DES in the vFTC over a prolonged test period of 28 days appropriate, long-term stable gel formulations composed of either agar, agarose, polyacrylamide or polyvinyl alcohol were found. These gels differed regarding their preparation technique, swelling properties, macroporous gel structure, distribution and diffusion properties as well as their gel strength and elasticity. The comparison of the data obtained by the measurement of force-strain profiles of the gel bodies using a texture analyzer before and after 28 days of buffer perfusion in the vFTC showed that the investigated material properties gel strength and elasticity in case of agarose, polyacrylamide and polyvinyl alcohol gel bodies were found to be unaffected by the continuous shear stress caused by perfusion of the gel lumen. Due to the fast and simple preparation technique, mild gelation conditions, elastic characteristics and mechanical strength which were almost unchanged under flow conditions in the vFTC the agarose gel appears to be the most promising candidate of the newly developed vFTC gel formulation. The study of diffusion and distribution properties in the long-term stable hydrogel compartments indicated a uniform distribution of the hydrophobic model substance triamterene between the agar, agarose or polyacrylamide gel and the aequous compartment while for the polyvinyl alcohol formulation a slight drug accumulation in the hydrogel (distribution coefficient of ~ 2) was detected. Drug diffusion in the hydrogel ranged from 2 x 10-4 mm2/s for polyvinyl alcohol, 5 x 10-4 mm2/s for alginate and polyacrylamide to 8 x 10-4 mm2/s for agarose. The theoretical modeling of the experimentally obtained drug release data using finite element methods showed the fastest release in the hydogel and the highest drug concentration within the gel compartment in the case of the polyvinyl alcohol gel body depending on different release rates from the drug reservoir and taking the different distribution and diffusion properties of triamterene in the long-term stable hydrogel compartments into account. It was furthermore shown that the release rate into the media was reduced with higher diffusion coefficients in the gel (assuming a constant distribution coefficient and a constant release rate from the polymer coating). At the same time the release rate from the drug reservoir is lowered while the total drug fraction released into the hydrogel is increased. Thus, the physicochemical properties of the hydrogel compartment seem to play a minor role regarding the release and distribution behavior of model drug substances from DES in the vFTC. The numerical modeling of the experimental drug release, however, showed that a change in the distribution and diffusion coefficients in the hydrogel and in the stent coating can result in differences in the concentrations within the compartments. Thus, the impact of a hydrogel compartment on drug release and distribution in the vFTC will increase with increasing hydrophobization of the hydrogel compartment, with an increasing release rate from the drug reservoir and with slower drug diffusion in the hydrogel.

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Metadaten
Author: Beatrice Semmling
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001815-9
Title Additional (English):Hydrogel compartments for the vessel-simulating flow-through cell
Advisor:Prof. Dr. Werner Weitschies
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2014/05/19
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2014/03/28
Release Date:2014/05/19
Tag:Arzneistofffreisetzende Stents, Gefäß-simulierende Durchflusszelle, Hydrogele, in vitro-Wirkstofffreisetzung
dissolution testing, drug-eluting stents, hydrogel, vessel-simulating flow-through cell
GND Keyword:Pharmazie Greifswald
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Pharmazie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie