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Khattab El Gaghlab

• Der Naturstoff Splitomicin war als selektiver Inhibitor (der Aktivität) der NAD+- abhängigen Histon-Desacetylase des Sir2-Proteins Ausgangspunkt der Untersuchungen, ist aber an humanen Enzymen inaktiv und aufgrund der im menschlichen Körper zu erwartenden Hydrolyse der Verbindung weder als Arzneistoff noch als Grundgerüst für Analoga geeignet. Da die Stabilität der Verbindung Voraussetzung dafür ist, dass die Verbindungen ihre Wirkung entfalten können, und eine Verschiebung der Selektivität hin zu humanen Enzymen beabsichtigt war, wurde im Rahmen dieser Arbeit Splitomicin zwar als Leitstruktur übernommen aber das heterocyclische Ringsystem auf der Grundlage von Struktur-Aktivitätsbeziehungen modifiziert. Der in Splitomicin enthaltene Sechsring des Pyranons wurde durch einen Fünfring ersetzt. Neben anellierten Imidazolonen wurden Imidazolthione und Chinolinimidazolthione dargestellt, um die Stabilität der Verbindungen gegenüber Hydrolyseeinflüssen zu erhöhen.
• The natural product splitomicin is known as selective inhibitor of NAD+-dependant histon deacetylases (produced by the Sir2-protein) and was starting point of the investigations described. However, splitomycin is not active with respect to human enzymes and prone to rapid hydrolysis in the human body and thus neither suited as drug candidate nor as a scaffold for the construction of diversity. Because the stability of compounds intended to effect biological systems is a prerequisite for activity and a shift of selectivity from yeast to human enzymes was envisioned, splitomicin was used as a lead structure in the broader sense. Thus, the heterocyclic ring system was modified on the basis of structure-activity-relationships. The six-membered ring of the pyranone moiety of splitomicin was replaced by a five-membered ring. Annelated imidazolones, imidazolthiones, and quinolino-imidazolthiones were synthesized to adress stability issues and to obtain the desired activity.