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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001987-4

Methoden zur Bestimmung von medizinischen Referenzbereichen für labordiagnostische Parameter

  • Ergebnisse untersuchter Laborwerte von Patienten werden mit Referenzwerten von Gesunden abgeglichen und anhand vordefinierter Referenzbereiche ausgewertet. Mit Hilfe der damit gegebenen Information, ob sich ein gemessener Wert innerhalb der Norm – dem Referenzbereich – oder außerhalb dessen befindet, werden von Medizinern Diagnosen gestellt, Therapieentscheidungen getroffen oder der Krankheitsverlauf beurteilt. Wie aber entstehen Referenzbereiche? Wer legt sie wie fest und aufgrund welcher Daten? Was ist normal? Diese Fragen werden seit Jahrzehnten kontrovers diskutiert. Das über 25 Jahre alte, bisher größtenteils weltweit als Standard anerkannte Konzept zur Gewinnung von gesunden Referenzindividuen und der Ermittlung von Referenzgrenzen von der Internationalen Föderation für klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (IFCC) wird aus Gründen der schlechten Praktikabilität, eines zu hohen und von kleinen Laboreinrichtungen nicht tragbaren Kosten- und Zeitaufwandes oftmals nicht angewendet. Statt eigene, laborinterne Referenzbereiche zu bestimmen werden externe Referenzgrenzen aus der Literatur oder von anderen Laboratorien übernommen – welche aber nicht die regionale Bevölkerung, wie beispielsweise in ihrer Altersstruktur, repräsentieren. Die von der IFCC befürwortete prospektive Selektion der Referenzpopulation birgt neben diesem bestehenden Um-setzungsdefizit auch das Risiko, dass für in dem Probandenkollektiv unterrepräsen-tierte Subgruppen wie Frauen, Alte und Kinder wegen zu kleiner Stichprobenumfänge gar keine beziehungsweise keine aussagekräftigen Referenzgrenzen bestimmt werden können. Vermutungen wurden geäußert – zum Beispiel seitens der Internationalen Vereinigung für theoretische und angewandte Chemie (IUPAC), dass die von der IFCC anempfohlene statistische Methode der Ermittlung der Referenzbereiche aus den Konfidenzgrenzen der Quantilschätzer speziell für kleine Stichprobengrößen keine sehr zuverlässigen und präzisen Referenzbereiche liefert. Basierend auf diesem Verständnis bestand das Untersuchungsziel darin, den effek-tivsten Ansatz und die zuverlässigste Methode zur Bestimmung von medizinischen Referenzbereichen für labordiagnostische Parameter für alle Subpopulationen – explizit die der Frauen, Kinder und alten Menschen – zu finden, die insbesondere auch auf der Grundlage von kleinen Stichprobenmengen vertrauenswürdige Referenzgrenzen liefern. Zur Erreichung des Untersuchungszieles wurden Vergleiche von ausgewählten, aus der Fachliteratur entnommenen, vorangehend im Detail erläuterten Methoden und Verfahren zur Bestimmung von Referenzbereichen an konkreten Beispielen – an Labordaten von Nieren-gesunden Patienten aus dem Universitätsklinikum Greifswald, die im Jahr 2005 aufgenommen wurden – vorgenommen. Die drei Methoden der Quantilschätzung mit Konfidenzgrenzen laut der IFCC-Richtlinien, der Toleranzschätzung gemäß der IUPAC-Empfehlung sowie der Quantilregression, in Verbindung mit dem retrospektiven Selektionsverfahren für die Gewinnung der Referenzpopulation, wurden bei den drei verschieden großen Stichprobenumfängen N = 40, N = 120 und N = 2.000 angewendet und für 29 nach den biologischen Faktoren Alter und Geschlecht stratifizierten Subgruppen sowie allgemeinen Bezugsgruppen für die drei Nierenparameter Kreatinin, Harnstoff und Natrium berechnet. Die Güte der errungenen Referenzbereiche aus den drei verschiedenen Methoden wurde hinsichtlich der zwei Kriterien Zuverlässigkeit und Präzision bewertet und mit Referenzbereichen aus dem Laborkatalog des Instituts für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin der Universitätsmedizin Greifswald abgeglichen – auch unter Berücksichtigung der ermittelten Alters- und/ oder Geschlechtseinflüsse auf die Referenzgrenzen. Anhand der gewonnenen Forschungsergebnisse konnte die Forschungsfrage wie folgt beantwortet werden: Zur Bestimmung von Referenzbereichen für alters- und geschlechtsunspezifische Laborparameter wie Natrium ist die Methode der parame-terfreien Toleranzschätzung, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, als beste Methode zu empfehlen. Zur Bestimmung von Referenzbereichen für alters- und/ oder geschlechtsspezifische Laborparameter wie Kreatinin oder Harnstoff ist die Methode der Quantilregression, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, als geeignetste Methode zu empfehlen. Die Methode der Quantilschätzung mit Konfidenzgrenzen nach dem IFCC-Konzept kann aufgrund der erarbeiteten Forschungsergebnisse zur Bestimmung von Referenzbereichen, in Bezug auf eine Kombination mit dem retrospektiven Ansatz zur Gewinnung der Referenzpopulation, nicht empfohlen werden. Beide als empfehlenswert herausgestellten Methoden sind auch für kleine Stichproben ab N = 40 anwendbar.
  • Results of examined laboratory values from patients are being compared to refer-ence values of a healthy population and evaluated by means of predefined reference ranges. Given this information – whether a measured laboratory value is located inside or outside of the normal range – physicians can make a diagnosis, decide on a therapy or assess the course of disease. But how are reference ranges developed? Who is defining them and on what data basis? What is normal? These questions are being discussed controversially for decades now. The more than 25 years-old theory of reference values published by the International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) is a globally accepted standard, but its universal implementation in practice could not be accomplished thoroughly due to reasons of bad practicability, high costs and time consuming processes. Especially small laboratories do not declare their own internal reference ranges as recommended by the IFCC, but take over reference intervals from literature sources or external laboratories, which do not represent the local population’s characteristics like, for example, their age distribution. However, the prospective selection of reference individuals according to the procedures suggested by the IFCC do lead to an underrepresentation of reference values from subgroups like children, women and the elderly. Furthermore, assumptions have been reported – for instance by the International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) – that the statistical method for the determination of reference intervals approved by the IFCC does not deliver reliable and precise normal ranges, in particular for small samples. Based on these preconditions the goal of the conducted analysis was to find the most efficient approach for selecting reference individuals as well as the most reliable method for determining both dependable and accurate medical reference ranges of laboratory parameters for all kinds of subgroups – explicitly for women, children and the elderly – and for small samples. In order to achieve this examination goal three statistical methods were evaluated by calculating reference intervals of kidney parameters from in-patients without kidney disease, who were admitted to the university hospital in 2005. The three applied methods were the estimation of quantile intervals with confidence limits according to the IFCC recommendations, the tolerance estimation of coverage intervals suggest-ed by the IUPAC, and quantile intervals derived from quantile regression – combined with the procedure of retrospectively selected reference individuals for gaining retrospective reference ranges. Three different sample sizes were assessed: N = 40, N = 120 and N = 2000. Subgroups were stratified by age and gender. The three laboratory kidney parameters creatinine, urea and natrium were tested in a total of 29 subgroups. The quality of the obtained reference ranges was verified by looking at the two criteria reliability and precision. Additionally, the results were compared to the reference intervals posted on the online laboratory catalogue of the Institute for Clinical Chemistry and Laboratory Medicine at the University Greifswald – also considering ascertained effects on reference limits depending on age and/ or gender. Regarding the achieved results of the examination the research question could be answered as follows: For the determination of reference ranges for age- and gender-unspecific laboratory parameters like natrium the method of non-parametric estima-tion of tolerance intervals is chosen to be the best method – in combination with the retrospective selection of a reference population. For the determination of reference ranges for age- and/ or gender-specific laboratory parameters like creatinine or urea the method of quantile regression is chosen to be the best method – combined with the retrospective selection of a reference population. The method of estimating quantile intervals with confidence limits in compliance with the IFCC-concept cannot be endorsed in respect of the analyzed data and findings. Both approved methods – tolerance estimation and quantile regression – do perform appropriately also with small sample sizes like N = 40.

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Metadaten
Author: Sylvi Lucke
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001987-4
Title Additional (English):Methods for determination of medical reference ranges from diagnostic laboratory parameters
Advisor:Prof. Dr. Peter Schuff-Werner, Prof. Dr. Karl-Ernst Biebler
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2014/08/15
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2014/07/15
Release Date:2014/08/15
Tag:Quantil-Intervall, Quantilregression, Toleranzintervall
coverage interval, quantile regression, quantile-interval
GND Keyword:Laborparameter, Methode, Niere, Normalwert, Quantil, Statistik
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Biometrie und Medizinische Informatik
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit