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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002691-1

Tumorsuppressor-Funktion der mikroRNA miR-1 in Prostatakarzinom-Zellen

  • mikroRNAs (miRNAs oder miRs) sind kurze nicht-kodierende RNA-Moleküle, welche die Expression einer Vielzahl von Genen regulieren können. Das versetzt sie in die Lage, onkogene Zellsignalwege auf mehreren Ebenen fördern oder hemmen zu können. Die Rolle von miRNAs im Prostatakarzinom (PCa) wird zurzeit intensiv untersucht. Einen Beitrag dazu liefert diese Arbeit, welche die Rolle der miRNA miR-1 in PCa-Zellen charakterisiert. Untersucht wurde das Expressionsverhalten von Hitzeschock-Proteinen (HSPs) und Androgenrezeptor (AR) in PCa-spezifischen Zelllinien nach Überexpression bzw. Inhibition von miR-1. Des Weiteren wurde mit Hilfe einer Microarray-Untersuchung nach weiteren Zielen von miR-1-Regulation gesucht. Dabei erwies sich miR-1 als zentraler Faktor in einem regulatorischen Netzwerk, in dem sich HSP70, HSP90α, AR und TGF-β als Ziele miR-1-gesteuerter Suppression darstellten. miR-1 selbst unterliegt dabei ihrerseits der Regulation durch HSP27. Die Suppression von AR und HSPs hat letztlich anti-proliferative zelluläre Effekte zur Folge. Zum einen, weil HSP70 und AR pro-proliferativ wirken, zum anderen, da HSP70 und HSP90α den AR stabilisieren und dadurch seine pro-proliferative Funktion vermitteln. Auch das im Zuge einer Mircoarray-Untersuchung identifizierte miR-1-Ziel TGF-β wird durch diese miRNA negativ reguliert, was ebenfalls anti-proliferative Wirkung auf PCa-Zellen hat. Zudem wird TGF-β mit Metastasierungs-Prozessen in Verbindung gebracht, auf die miR-1, über die Suppression von TGF-β, möglicherweise regulatorisch einwirken kann. Die in dieser Arbeit gezeigte Herabregulation von miR-1 in menschlichem PCa-Gewebe bestätigt die in vitro Ergebnisse und lässt die Schlussfolgerung zu, dass miR-1 die Funktion eines Tumorsuppressors im PCa besitzt, welcher im Zuge der Malignisierung des Karzinoms, im Sinne eines Resistenz-Mechanismus, herunterreguliert wird. Damit stellt die miR-1 ein mögliches Ziel zukünftiger pharmakologischer Intervention bei der Therapie des PCa dar.
  • microRNAs (miRNAs or miRs) are short non-coding RNA molecules which are capable of regulating the expression of a large number of genes. Therefore these regulating factors are able to either promote or inhibit cellular signaling pathways on different levels. The role of miRNAs in prostate cancer (PCa) is being investigated intensively at the time. This publication contributes to the investigation by characterizing the role of miRNA miR-1 in PCa cells. The central point of the examination was the expression behavior of certain heat-shock proteins (HSPs) and the androgen receptor (AR) after overexpression and inhibition of miR-1. In addition to that a DNA microarray was performed to find further miR-1 regulation targets. The results pointed out that miR-1 is a central factor in a regulation network involving HSP70, HSP90α, AR and TGF-β as targets of miR-1 directed suppression. miR-1 itself is regulated by HSP27. The suppression of AR and HSPs ultimately leads to anti-proliferative cellular effects. This regulation is on the one hand mediated through the direct suppression of the pro-proliferative acting factors HSP70 and AR and on the other hand through indirect anti-proliferative effects mediated by the reduction of AR stability which is mainly provided by HSP70 and HSP90. The negative regulation of TGF-β, which was implicated by the DNA microarray results, also contributes to miR-1 anti-proliferative effects. Furthermore, miR-1 is suspected to be involved in metastatic processes which could be, among other reasons, related to the newly discovered regulation of TGF-β by miR-1. The downregulation of miR-1 in primary human PCa tissue shown in this study confirms the in vitro results and suggests a tumor-suppressor function of miR-1 in PCa tissue which has to be overcome throughout the carcinoma transformation process as a resistance mechanism that has to be downregulated as an important step in tumor progression. By acting in the above described manner, miR-1 becomes a potential target of future pharmacological interventions in the therapy of PCa.

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Metadaten
Author: Christian Robert Hendrik Stender
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002691-1
Title Additional (English):Tumor-suppressor function of microRNA miR-1 in prostate carcinoma cells
Advisor:Prof. Dr. Martin Burchardt
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2017/01/04
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2016/12/05
Release Date:2017/01/04
Tag:Androgenrezeptor, Prostatakarzinom, Tumorsuppressor, miR-1, mikroRNA
GND Keyword:Hitzeschock-Proteine, Prostatakrebs
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Urologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit