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Charakterisierung der molekularen Wirkung des Cytochrom P450 17A1-Inhibitors Abirateron in Prostatakarzinom-Zellen

  • Abirateron ist ein selektiver CYP17A1-Inhibitor und hemmt die Synthese von Steroiden wie Testosteron und Dihydrotestosteron. Molekulare Analysen an unserem PCa Zellkultur-Modell zeigten, dass Abirateron eine Hemmung der Androgen-Rezeptor(AR)-Aktivität bewirkte, die sowohl durch eine unterdrückte Expression des AR selbst als auch durch die Suppression AR-assoziierter Hitzeschock-Proteine (HSP) vermittelt wurde. Von besonderer Bedeutung waren die Analysen der AR-negativen Zelllinie PC-3 deren Proliferation unerwartet ebenso durch Abirateron gehemmt wurde. Diese Beobachtung ließ weitere, AR-unabhängige Wirkmechanismen von Abirateron vermuten. So konnte gezeigt werden, dass Abirateron die Expression von Survivin unterdrückt, möglicherweise durch die Hemmung des Survivin-Bindungspartners HSP90, was eine AR-unabhängige Reduktion der Zellzahl zur Folge hätte. Ein weiterer durch Abirateron regulierter Faktor ist die microRNA miR-1. Diese als Tumorsuppressor charakterisierte miR wurde in Gegenwart von Abirateron induziert und kann unabhängig von der Steroid-Synthese-Hemmung das Wachstum der PCa-Zellen reduzieren. Die Analyse apoptotischer Mechanismen zeigte zudem die Induktion der pro-apoptotischen Faktoren p53, HSP60 und p21, was ebenfalls auf eine antiproliferative Abirateron-Wirkung unabhängig von AR-Signalwegen hinweist. In der Gesamtheit zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass Abirateron nicht nur ein Inhibitor der Androgensynthese ist, sondern auch auf davon unabhängige Signal- und Effektorkaskaden wirken kann, welche zu einer Reduktion des Zellwachstums führen. Abirateron ist ein äußerst wirksames Mittel zur Therapie des CRPC. Diese Effektivität liegt möglicherweise in den vielfältigen Wirkmechanismen begründet und könnte die Applikation von Abirateron auch in frühen PCa-Stadien sinnvoll erscheinen lassen.
  • Abiraterone is a seletive CYP17A1-inhibitor and blocks the synthesis of steroids like testosterone and dihydrotestosterone. Molecular analyses with a PCa cell culture model showed that abiraterone led to a decreased androgen-receptor(AR)-activity, which was mediated by suppressed expression of the AR itself as well as by the suppression of AR-associated heatshock-proteins (HSP)). Analyses of the AR-negative cell line PC-3 was of particular importance as the proliferation of PC-3 cells was inhibited by abiraterone as well. These findings led to the assumption of an AR-independent mode of action of abiraterone. For instance PCa cell incubation with abiraterone led to reduced expression levels of survivin, possibly due to the inhibition of the survivin binding partner and chaperone HSP90, which could be responsible for AR-independent reduction of cell counts. Another factor which seems to be regulated by abiraterone is the microRNA miR-1. miR-1, characterized as a tumor suppressor, shows an induction in the presence of abiraterone and can therefore diminish PCa cell proliferation independently from the inhibition of steroid synthesis. Moreover the evaluation of apoptotic mechanism displayed an induction of the pro-apoptotic factors p53, HSP60 and p21, which as well may point towards an antiproliferative effect of abiraterone, independent from AR signaling. In summary the results of this study indicate that abiraterone is not only an inhibitor of androgen biosynthesis but can also affect AR-independt signal and effector cascades which lead to diminished cell growth. Abiraterone is an exceeding effective drug for CRPC therapy. This efficacy may be based on the variety of altered signaling cascades which is why the application of abiraterone in early stage PCa could appear reasonable.

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Metadaten
Author: Hannah Großebrummel
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002036-2
Title Additional (English):Characterization of the molecular mechanism of the cytochrom P450 17A1-inhibitor abiraterone in prostate cancer cells
Advisor:Dr. Matthias Stope, Prof. Dr. Martin Burchardt
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2014/11/11
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2014/08/26
Release Date:2014/11/11
Tag:Abirateron, Caspasen, Kastrationsresistenz, Survivin, miR-1
abiraterone, androgen receptor, apoptosis, heatshock-proteins HSP, miR-1, prostate cancer
GND Keyword:Androgen-Rezeptor, Apoptose, Hitzeschock-Proteine, Prostatakarzinom, microRNA
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Urologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit