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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-002021-6

In vitro-Untersuchungen zur Wirksamkeit und Zytotoxizität von Polihexanid in herkömmlicher galenischer Grundlage und assoziiert an Lecithin

  • Durch in vitro-Studien konnte gezeigt werden, dass Polihexanid im Vergleich zu anderen bekannten antimikrobiellen Wirkstoffen sowie in Anwesenheit anwendungsnah simulierter organischer Belastungen ein für die Wundantisepsis geeigneter Wirkstoff ist. Im Kontext mit den bekannten Daten zur Verträglichkeit zumindest im Bereich der medizinischen Anwendungskonzentrationen (0,02 % und 0,04 % Polihexanid) und zum Einfluss auf die Wundheilung stützen die hier erhobenen Daten die bestehende Konsensusempfehlung zur Wundantiseptik, nach der Polihexanid zwar auch zur akuten Wundantiseptik, insbesondere aber zur Behandlung chronischer Wunden als geeignet angesehen wird. Auf Basis der biochemischen und biopysikalischen Grundlagen der Wirksamkeit von Polihexanid wurde die Möglichkeit der weiteren Verminderung der Zytotoxizität des Polihexanids bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der bakteriziden Wirksamkeit durch die Bindung an Phosphatidylcholin-haltige o/w-Emulsionen gezeigt; im Testsystem bei gleichzeitiger Anwesenheit von Bakterien und eukaryotischen Zellen unter simulierten Wundbedingungen war bereits die Kombination 0,05 % PHMB / 0,4 % EPC vollständig bakterizid und dabei ohne zytotoxischen Effekt wirksam. Diese Darreichungsform fungiert weiterhin als PHMB-Depot, das auch nach wiederholter Passage durch eine Bakteriensuspension noch die gleiche wundantiseptische Wirksamkeit aufweist wie in der ersten Passage. Erste in vitro- und in vivo-Erfahrungen mit den hier beschriebenen PHMB-haltigen o/w-Emulsionen wurden bereits durch andere Arbeitsgruppen publiziert. Demnach führt diese neue Darreichungsform zu einer größeren Eindringtiefe des Wirkstoffs in die Haarfollikel, die in Bezug auf die Hautfläche das mit Abstand größte Reservoir für die mikrobielle Hautflora und nicht zuletzt auch für eine Repopulation oberflächlich desinfizierter Haut darstellen. Die in vivo–Daten deuten darauf hin, dass mit partikel-gebundenem PHMB eine bessere und nachhaltigere Antisepsis erreicht werden kann als mit freiem PHMB. Zusätzlich zum Beitrag an der Konsensusempfehlung des Polihexanids zur Behandlung chronischer Wunden wird damit als wesentliches Ergebnis der Dissertation die Erschließung von bisher für wässrige PHMB-Lösungen nicht möglicher medizinischer Einsatzorte wie in sensiblen Geweben oder Anwendung bei Neugeborenen, am Auge, in Gegenwart von Knorpel, am Peritoneum und in anderen Körperhöhlen (Blase, Harnröhre, vereiterte Gelenkhöhlen), zur Mukositis-Prophylaxe, bei der Krebschemotherapie, bei Verbrennungen 3. Grades, aber auch in der antimikrobiellen Behandlung von Zellkulturen vorstellbar. Bis zu einer solchen therapeutischen Nutzung sind jedoch noch weitere Studien notwendig. Als günstig dürfte sich erweisen, dass es sich sowohl beim Polihexanid, als auch bei dem hier verwendeten Lipofundin ® um bereits etablierte und gut verstandene Medizinprodukte handelt. Im Kontext der weltweit zunehmenden Antibiotikaresistenzen und Verbreitungswege nosokomialer Erreger bei entsprechend geringer werdenden chemotherapeutischen Interventionsmöglichkeiten durch Antibiotika gewinnt die Möglichkeit des Einsatzes von Antiseptika mit breitem Wirkungsspektrum und guter Verträglichkeit immer mehr an Bedeutung, und dabei auch umso mehr die Erweiterung bestehender Einsatz-Indikationen. Neben der auf den ersten Blick vordringlich erscheinenden Identifikation neuer Wirkstoffe kann nicht zuletzt auf Basis der hier vorgelegten Ergebnisse die auf das gewünschte Wirkumfeld zugeschnittene Modifikation der Darreichungsform bekannter antiseptischer Wirkstoffe als möglicher Weg zur verbesserten antimikrobiellen Therapie herausgestellt werden. Diesem Gedanken folgen beispielsweise bereits Versuche, die die besonderen Eigenschaften von Nanopartikeln oder Peptid-basierten Nanostrukturen für die Bekämpfung von Infektionen und Kolonisationen zu nutzen, wobei deren Einsatz wegen der zum Teil hohen ökologischen Fremdartigkeit für biologische Systeme kritisch evaluiert werden muss. Im Gegensatz dazu ähnelt die Wirkung des Polihexanids auf die zwangsläufig und physiologisch kaum modifizierbar negativ geladenen bakteriellen Zellwandstrukturen dem Wirkmechanismen natürlich vorkommender antibakterieller Peptide wie dem β-Defensin, die einen wesentlichen Bestandteil des evolutionär sehr alten, angeborenen Immunsystems der Vertebraten darstellen – mikrobielle Zellumhüllungen sind anfällig gegenüber polykationischen Verbindungen mit hydrophoben Domänen. Auch das stellt einen Vorteil des Polihexanids gegenüber anderen Antiseptika dar.
  • It was shown by in vitro-studies that polihexanide is suitable for wound antisepsis compared to other known antimicrobial agents, as well as in the presence of simulated organic loads. In context with the known data on the tolerability, at least in the field of medical application concentrations (0.02% and 0.04% polihexanide), and the impact on wound healing, the data collected here support the existing consensus recommendation for wound antisepsis, according to which polihexanide can be recommended even for acute wound antisepsis, but especially for the treatment of chronic wounds. Based on the biochemical and biophysical basis of the effectiveness of polihexanide the possibility of further reducing the cytotoxicity of Polihexanids while maintaining the bactericidal activity by binding to phosphatidylcholine-containing o/w emulsions was shown; in a test system in the simultaneous presence of bacteria and eukaryotic cells under simulated wound conditions the combination of 0.05% PHMB / 0.4% EPC already was completely bactericidal and effective without cytotoxic effect. I addtion, that o/w emulsion will continue to function as PHMB depot that, even after repeated passage through a bacterial suspension, still has the same antiseptic efficacy as in the first passage. First in vitro and in vivo results with the herein described PHMB-containing o/w emulsions have been published by other groups. Accordingly, this new formulation leads to a greater depth of penetration of the drug into the hair follicles, which, in relation to the skin surface, constitute the by far largest reservoir of the microbial flora of the skin as well as for the microbial repopulation of superficially disinfected skin. The in vivo-data suggest that with particle-bound PHMB a better and more sustainable antisepsis can be achieved than with free PHMB. Apart from the contribution to the consensus recommendation of Polihexanide for the treatment of chronic wounds, the development of fields of applications previously impossible for aqueous PHMB solutions is a crucial outcome of this thesis – the use in sensitive tissues or for neonates, in the eye, in the presence of cartilage, the peritoneum and other cavities of the body (the bladder, urethra, ulcerated joint cavities) for mucositis prophylaxis, in cancer chemotherapy, 3rd degree burns, as well as in the antimicrobial treatment of cell cultures now becomes imaginable. But until such a therapeutic use further studies are still necessary. It should prove to be favorable, though, that both polihexanide, as well as the Lipofundin © used herein are already established and well-understood medical devices. In the context of globally increasing antimicrobial resistance and distribution channels of nosocomial pathogens with correspondingly decreasing possibilities of chemotherapeutic intervention by antibiotics, the possibility of the use of naturally broad spectrum activity antiseptics with good tolerability becomes increasingly important, and thereby also even more so the expansion of existing use indications. In addition to the at first glance most urgent identification of new agents the results presented here may prove a possible way to enhanced antimicrobial therapy on the basis of tailored modification of the dosage form of known antiseptic agents to the desired active environment. Follow this line of thought already, for example, are attempts to exploit the special properties of nanoparticles or peptide-based nanostructures for the control of infections and colonizations, even though their use has to be critically evaluated because of the sometimes significant ecological strangeness for biological systems. In contrast, the effect of Polihexanids on the inevitably and physiologically hardly modifiable negatively charged bacterial cell wall structures is quite similar to the mechanisms of action of naturally occurring antibacterial peptides such as β -defensin, which are a key component of the evolutionarily ancient innate immune system of vertebrates - microbial cell envelopes are prone to polycationic compounds having hydrophobic domains. That, also represents an advantage of Polihexanide over other antiseptics.

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Metadaten
Author: Torsten Koburger-Janssen
URN:urn:nbn:de:gbv:9-002021-6
Title Additional (English):In vitro analysis of the efficacy and cytotoxicity of Polyhexanide in conventional galenics and in association with lecithin
Advisor:Prof. Dr. Axel Kramer
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2014/10/13
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2014/09/22
Release Date:2014/10/13
Tag:Antiseptik, Chlorhexidin, Galenik, Iod, Liposomen, Octenidin, PHMB, Phosphatidylcholin, Schleimhaut, Wirksamkeit, Wunde, o/w-Emulsion
Antiseptics, Chlorhexidine, Efficacy, Galenics, Iod, Liposoms, Mucous Membrane, Octenidine, PHMB, Phosphatidylcholine, Wound, o/w-Emulsions
GND Keyword:Antibiose, Biokompatibilität, Cytotoxizität, Effektivität, MRSA, Multidrug-Resistenz, Nanopartikel, Pharmazeutische Technologie, Polihexanid
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Hygiene und Umweltmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit
PACS-Classification:80.00.00 INTERDISCIPLINARY PHYSICS AND RELATED AREAS OF SCIENCE AND TECHNOLOGY / 87.00.00 Biological and medical physics / 87.14.-g Biomolecules: types / 87.14.Cc Lipids
80.00.00 INTERDISCIPLINARY PHYSICS AND RELATED AREAS OF SCIENCE AND TECHNOLOGY / 87.00.00 Biological and medical physics / 87.14.-g Biomolecules: types / 87.14.E- Proteins / 87.14.ef Peptides
80.00.00 INTERDISCIPLINARY PHYSICS AND RELATED AREAS OF SCIENCE AND TECHNOLOGY / 87.00.00 Biological and medical physics / 87.15.-v Biomolecules: structure and physical properties / 87.15.H- Dynamics of biomolecules
80.00.00 INTERDISCIPLINARY PHYSICS AND RELATED AREAS OF SCIENCE AND TECHNOLOGY / 87.00.00 Biological and medical physics / 87.15.-v Biomolecules: structure and physical properties / 87.15.R- Reactions and kinetics (see also 82.39.-k Chemical kinetics in biological systems in physical chemistry)
80.00.00 INTERDISCIPLINARY PHYSICS AND RELATED AREAS OF SCIENCE AND TECHNOLOGY / 87.00.00 Biological and medical physics / 87.50.-a Effects of electromagnetic and acoustic fields on biological systems / 87.50.C- Static and low-frequency electric and magnetic fields effects / 87.50.ct Therapeutic applications