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Entwicklung und Bindungsstudien von G-Quadruplex-selektiven Indolochinolinen

  • G-Quadruplexe (G4) sind alternative Sekundärstrukturen, die von Guanosin-reichen DNA- oder RNA-Sequenzen ausgebildet werden können. In den letzten Jahren rückten diese tetrameren Konstrukte aufgrund ihres erst kürzlichen Nachweises in lebenden Humanzellen und ihrem Vorkommen in bestimmten funktionellen Genombereichen wie den Promotorregionen von Protoonkogenen oder den Telomeren zunehmend in den Fokus der Nukleinsäureforschung. Insbesondere ihre starke Korrelation mit Krebs macht Quadruplexstrukturen als Zielmotiv für die Entwicklung antikanzerogener Wirkstoffe höchst interessant. Um jedoch niedermolekulare Moleküle für therapeutische Zwecke nutzen zu können, muss zunächst auf molekularer Ebene ein grundlegendes Verständnis für die Ligand-Quadruplex-Interaktion geschaffen und anhand dieser Informationen Optimierungsmöglichkeiten für G4-bindende Liganden ergründet werden. Ziel dieser Dissertation war die ausführliche Analyse der Bindung biologisch aktiver, Phenyl-substituierter Indolochinoline an Quadruplexstrukturen mittels diverser spektroskopischer und kalorimetrischer Methoden. Um simultan den Einfluss verschiedener Ligandstrukturelemente auf die G4-Anbindung für ein zukünftiges, rationales Wirkstoffdesign zu erforschen, wurde im Rahmen dieser Arbeit zunächst unterschiedlich modifizierte Indolochinolinderivate synthetisch hergestellt. In ersten spektroskopischen Experimenten sollten diese Moleküle anschließend nicht nur auf ihre generelle Interaktion mit verschiedenen G4-Topologien hin untersucht, sondern auch die Selektivität, die Bindungsaffinität und der Interaktionsmodus der Liganden ermittelt werden. Besonders die Indolochinoline mit basischen Seitenketten und einer N5-Methylierung zeigten eine hohe Affinität und Präferenz gegenüber parallelen Quadruplexstrukturen. Um detailliertere Informationen über diese Ligand-DNA-Wechselwirkung zu erhalten, erfolgten umfassende thermodynamische Bindungsstudien mittels isothermaler Titrationskalorimetrie. Anhand dieser Daten erfolgte eine Separation der Freien Bindungsenthalpie, die in dieser Form erstmalig für ein G4-bindendes Molekül beschrieben wurde. Hierbei zeigte sich, dass die Anbindung der Phenyl-substituierten Indolochinoline nicht nur durch hydrophobe Effekte, sondern vor allem durch spezifische molekulare Wechselwirkungen zwischen dem Ligand und der Quadruplex vorangetrieben wird.
  • G-Quadruplexes (G4s) are non-canonical secondary structures formed by guanosine-rich DNA or RNA sequences. Due to convincing evidence for their occurrence in certain functional genomic sequences like promoter regions of proto-oncogenes or telomeres, these tetrameric constructs have become increasingly attractive for biological and medicinal research over the past years. In particular, based on their strong correlation with cancer-related genes, G4 structures provide a highly interesting target for the development of novel anticancer drugs. In order to utilize low-molecular weight molecules for therapeutic purposes, a fundamental understanding of the ligand-quadruplex interaction has to be established at the molecular level. The obtained information may finally be used for a rational optimization of G4-binding ligands with improved binding characteristics. In the present thesis, the binding of biologically active phenyl-substituted indoloquinolines to quadruplex structures was extensively analyzed by various spectroscopic and calorimetric methods. To investigate the influence of different structural elements on the ligand-G4 association for future rational drug design, different indoloquinoline derivatives were initially synthesized. Preliminary spectroscopic experiments were performed to not only examine the general interaction of these molecules with several G4 topologies but to also predict the selectivity, affinity, and binding mode of the ligands. In particular, indoloquinolines with basic sidechains and N5-methylation showed a preference associated with high affinity for parallel quadruplex structures by stacking on the outer G-tetrads. To gain more detailed insight into this ligand-G4 complex formation, comprehensive thermodynamic binding studies were performed by isothermal titration calorimetry. Based on the comprehensive thermodynamic data set that has been acquired, an unprecedented dissection of the binding free enthalpy was enabled for a G4-binding ligand. This separation revealed that the association of the phenyl-substituted indoloquinolines is not only driven by hydrophobic effects but to a large extent also by specific molecular interactions between the ligand and quadruplex.

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Metadaten
Author: Andrea Funke
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-22537
Title Additional (English):Design and binding studies of G-quadruplex selective indoloquinolines
Referee:Prof. Dr. Klaus Weisz, Prof. Dr. Heiko Ihmels
Advisor:Prof. Dr. Klaus Weisz
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2018
Date of first Publication:2018/07/19
Granting Institution:Universität Greifswald, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2018/06/28
Release Date:2018/07/19
GND Keyword:G-Quadruplex, Indolochinolin, Isothermale Titrationskalorimetrie, Ligand-DNA-Interaktion
Pagenumber:176
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Chemie und Biochemie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie