• search hit 4 of 7
Back to Result List

Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-24284

Entwicklung und Charakterisierung 3D-gedruckter, wirkstoffhaltiger Darreichungsformen am Beispiel von Tabletten und Implantaten

  • Der Einsatz von 3D-Druckverfahren für die Herstellung von Arzneimitteln und Medizinprodukten stellt eines der größten neu entstandenen Forschungsgebiete dieses Jahrzehnts dar und gilt als ein technologischer Meilenstein im Bereich der personalisierten Medizin. Neben der Formindividualisierung von Implantaten können durch 3D-Druckverfahren wie dem in dieser Arbeit untersuchten Fused deposition modeling (FDM) auch die Wirkstoffdosis angepasst, deren Freisetzung gesteuert oder mehrere Wirkstoffe und/oder Freisetzungsprofile in einer Darreichungsform patientenindividuell kombiniert werden. Voraussetzung für diese Formulierungsentwicklungen sind geeignete pharmazeutische Polymere und eine genaue Kenntnis ihrer Extrudier- und Druckbarkeit und ihrer Wirkstofffreisetzung, die im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden sollten. Neben der Identifikation und Evaluation von druckbaren Polymeren sollte auch das Potenzial des FDMs für die Produktion von wirkstoffhaltigen Darreichungsformen sowohl für die parenterale als auch die perorale Applikation mit besonderem Augenmerk auf anspruchsvolle Wirkstoffe geprüft werden. Mit der Aufnahme dieser Arbeit belief sich die Auswahl an druckbaren Materialien für pharmazeutische Anwendungen primär auf die auch im technischen FDM verwendeten Polymere Polylactid und Polyvinylalkohol. Das zunächst begrenzte Spektrum möglicher Freisetzungsprofile der inkorporierten Arzneistoffe konnte unter anderem durch die in dieser Arbeit dargelegten Untersuchungen erweitert werden. Im Bereich des FDMs von Implantaten ergaben das bei nur 53 °C gedruckte Polycaprolacton eine vielversprechende Freisetzung des im Polymer komplett gelösten Modellarzneistoffs Chinin über einen Zeitraum von etwa 7 Wochen mit einer initial schnelleren Freisetzung, die sich sowohl durch die Wirkstoffbeladung als auch durch wasserlösliche Zusätze steuern ließ. Als Alternative zum klassischen FDM wurde darüber hinaus eine Spritzenextrusionsmethode zur Herstellung von flexibleren Hydrogel-Implantaten untersucht. Es konnten erfolgreich wirkstoffhaltige Glycerol-Gelatine-Modellimplantate gedruckt und anschließend quervernetzt werden. Abgesehen von ihrer guten Komprimierbarkeit für eine mögliche endoskopische Applikation sind jedoch die sehr schnelle Wirkstofffreisetzung innerhalb von 6 h und die beobachteten lagerungsabhängigen Volumenveränderungen nur schwer mit einer Anwendung als patientenindividuell angepasstes Implantat vereinbar. Im Bereich des FDMs von oralen Darreichungsformen lag der Fokus dieser Arbeit auf einer sehr schnellen Wirkstofffreisetzung aus der Polymermatrix und der Entwicklung von Lösungsstrategien für das FDM von anspruchsvollen Wirkstoffen, mit denen Forscher auch bei zukünftigen FDM-Anwendungen umgehen werden müssen. Eine der größten Limitationen der thermischen Verfahren Schmelzextrusion und FDM lag bis dato in der Notwendigkeit thermisch stabile Wirkstoffe einzusetzen. Durch ein ausführliches Screening von wasserlöslichen, pharmazeutischen Polymeren bei gleichzeitigem Einsatz des thermolabilen Modellarzneistoffs Pantoprazol-Natrium konnten in dieser Arbeit erfolgreich Formulierungen entwickelt werden, die bei Temperaturen unter 100 °C extrudier- und druckbar sind und eine schnelle Wirkstofffreisetzung aufweisen. Zu den vielversprechendsten Kandidaten gehören die amorphen festen Lösung des Polymers Polyethylenglycol 6000 mit einer sehr niedrigen Drucktemperatur von 54 °C und einer abgeschlossenen Freisetzung innerhalb von 30 min und die Formulierung des Polyvinylpyrrolidons K12, die neben den 10 % Pantoprazol auch 15 % Triethylcitrat enthielt und den kompletten Wirkstoff in etwa 10 min freisetzte. Durch Änderung des Druckdesigns der biplanen Tablette durch Senkung der Füllungsrate und Erhöhung der Tablettenporosität konnte diese Freisetzungszeit noch weiter auf sehr schnelle 3 min reduziert werden. Da das verwendete Pantoprazol zusätzlich säurelabil ist, erfolgte in einem nächsten Schritt eine magensaftresistente Ummantelung dieser schnell freisetzenden Tablettenkerne mittels Zweidüsen-FDM. Aufgrund der hohen Drucktemperatur des dafür verwendeten Celluloseacetatphthalats ergab sich ein zweigeteiltes Manteldesign, das jedoch in anschließenden Freisetzungsuntersuchungen keine komplette Magensaftresistenz erzielen konnte. Für eine ausreichende Dichtigkeit sollte für zukünftige Untersuchungen eine Veränderung im Düsenwechsel und/oder der Druck eines dickeren Mantels in Betracht gezogen werden, der wiederum eine weitere Verzögerung der Arzneistofffreisetzung nach dem pH-Anstieg bei Übertritt der Tablette in den Darm bedingen würde. Zusammenfassend betrachtet, liefert die vorliegende Arbeit wertvolle Erkenntnisse über den Einsatz von verschiedenen Polymeren für das FDM von Tabletten und Implantaten, die für eine gezielte Freisetzung - auch von anspruchsvollen Arzneistoffen – für kommende FDM-Anwendungen genutzt werden können.
  • The use of 3D-printing technologies for the preparation of medical and drug delivery devices has gained great interest over the last decade as a promising technology in the field of personalized medicine to produce dosage forms with individualized shapes, drug loads, drug combinations and drug release behaviours. As a foundation for this development this work evaluates the use of the 3D-printing technique fused deposition modeling (FDM) for the preparation of drug-loaded dosage forms and investigates the suitability of pharmaceutical polymers for the hot-melt extrusion of filaments and the following FDM printing to model implants and tablets. The produced dosage forms are tested regarding their appearance, solid state characteristics, drug release behaviour and possibilities to control this drug release. The range of suitable printing polymers that was mainly limited to polylactide and polyvinylalcohol at the beginning of this work was successfully broadened to other pharmaceutical polymers by this investigation. The most promising polymer for the FDM of implants in this study was polycaprolactone that demonstrated an initially faster drug release of the containing model drug quinine that was mainly dissolved in the polymer and is released over 7 weeks. This drug release was further adjustable by the addition of water-soluble pore formers or changes in the drug load. As an alternative to classical FDM printing a syringe-based paste extrusion technique was used to print glycerol-gelatine hydrogel implants with a subsequent crosslinking step. Successfully printed model implants are well compressable which is beneficial for an endoscopic application procedure but the drug release is already completed within 6 hours and the storage dependent volume changes are contrary to the concept of printing shape adapted implants. For the FDM of tablets the focus was set on a fast drug release and strategies to handle challenging drugs e.g. thermolabile drugs with this double thermal exposure in hot melt extrusion and FDM. To find suitable formulations for the FDM of tablets with the used model drug pantoprazole sodium at temperatures below 100 °C a polymer screening with water-soluble, pharmaceutical polymers was performed. The most promising results for tablets with 10 % pantoprazole are obtained for polyethylene glycol 6000 with a printing temperature of 54 °C and a complete dissolution within 30 min and polyvinylpyrrolidone K12 with an addition of 15 % triethyl citrate that completely finished drug release within 10 min or only within 3 min for tablets with a higher porosity due to a reduced infill-rate. To protect the acid-labile pantoprazole cellulose acetate phthalate was used to print a gastro-resistant coating around these tablet cores in a dual extrusion approach, but resulting coat-core tablets do not demonstrate a complete gastroresistance and further changes in coating thickness or the tool change process are needed to yield a sufficient tightness of the coating. In summary, this work provides valuable insights into the use of pharmaceutical polymers for the FDM printing of dosage forms with a controllable drug release and special attention to challenging drugs, that scientist may deal with in future investigations.

Download full text files

Export metadata

Additional Services

Share in Twitter Search Google Scholar
Metadaten
Author: Wiebke Kempin
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-24284
Title Additional (English):Developement and characterisation of 3D printed, drug containing dosage forms exemplified by tablets and implants
Referee:PD Dr. Anne Seidlitz, PD Dr. Hubert Rein
Advisor:PD Dr. Anne Seidlitz
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2018
Date of first Publication:2018/12/19
Granting Institution:Universität Greifswald, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2018/12/13
Release Date:2018/12/19
GND Keyword:3D-Druck, Chinin, Fused Deposition Modeling, Implantate, Pantoprazol, Polymere, Tabletten, Wirkstofffreisetzung
Pagenumber:97
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Pharmazie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 500 Naturwissenschaften