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Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-opus-23200

Untersuchung zur Auswirkung von Adipositas auf hippocampale Morphometrie und neuronale Plastizität sowie Verhalten in einem Leptin‑defizienten Mausmodell.

  • Die krankhafte Fettleibigkeit (Adipositas) wird in weiten Teilen der Welt zunehmend zum bestimmenden Gesundheitsproblem. Die Datenerhebungen der Weltgesundheits-organisation (WHO) sowie der Organisation zur wirtschaftlichen Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD) zeigen einen deutlichen Anstieg der Adipositasprävalenz über die letzten Jahrzehnte. In vielen OECD Ländern gilt heute über die Hälfte der Bevölkerung als übergewichtig oder adipös (WHO: Website der WHO, zuletzt geprüft am 02.09.2017; OECD: Fettleibigkeit und Übergewicht nehmen in den OECD-Ländern weiter zu, zuletzt geprüft am 02.09.2017). Dies wird zur immer größeren Belastung für das Gesundheitssystem, da Adipositas mit vielen Sekundärkrankheiten wie Herz-Kreislauferkrankungen, Bluthochdruck und bestimmten Krebsarten assoziiert wird (Bray 2004; Després et al. 2001; Malnick und Knobler 2006). Für das Jahr 2003 wurde für das deutsche Gesundheitssystem dadurch ein finanzieller Aufwand in Höhe von 11 Milliarden Euro für die Behandlung von Adipositas oder durch Adipositas verursachte Komorbiditäten veranschlagt (Knoll 2010). Hinzu kommen „emotionale Kosten“ der Betroffenen, die unter sozialer Ausgrenzung und Stigmatisierung leiden (Latner und Stunkard 2003; Neumark-Sztainer et al. 1998; Sobal et al. 1995; Brewis et al. 2011; Brewis 2014). Neben diesen klar Adipositas-assoziierten gesundheitlichen Beeinträchtigungen hat es immer wieder Untersuchungen zu einem möglichen Zusammenhang von Adipositas und Kognition gegeben. Dieser wurde in vielen Studien am Menschen untersucht und die bisherigen Ergebnisse sehr anschaulich von Anna Dahl und Linda Hassing 2013 beziehungsweise Christina Prickett und Kollegen 2015 analysiert (Dahl und Hassing 2013; Prickett et al. 2015). Diese Übersichtsarbeiten zeigen auf, dass es durchaus Belege für einen Zusammenhang von Adipositas und Kognition gibt, allerdings ist die Datenlage zu diesem Thema durchaus ambivalent. In dieser Arbeit sollte deshalb der Einfluss von Adipositas auf die Kognition mithilfe eines etablierten Mausmodells für Adipositas untersucht werden. Zu diesem Zweck wurden adulte, vier bis sechs Monate alte, Leptin-defiziente Mäuse (ob) und deren Wildtypkontrollen (wt) vergleichend untersucht. Unsere Daten zeigen, dass Adipositas im Mausmodell nicht mit einer kognitiven Beeinträchtigung einher geht. Sowohl im Verhaltensexperiment (hippocampusabhängiges Lernen, Morris water maze) als auch auf zellulärer Ebene in der Verbindungsdichte der Nervenzellen untereinander (Dichte dendritischer Dornen) zeigten sich zwischen Leptin-defizienten und Wildtyptieren keine signifikanten Unterschiede. Allerdings wiesen Leptin-defiziente Tiere ein kleineres Hirnvolumen als Wildtypkontrolltiere auf, ein Ergebnis, das mit anderen Publikationen übereinstimmt (Ahima et al. 1999; Steppan und Swick 1999). Detaillierte Analysen der Volumenverhältnisse im Gehirn von Leptin-defizienten und Wildtypmäusen in dieser Arbeit ergaben, dass sich die relativen Größenverhältnisse im Gehirn von ob‑Tieren zugunsten des Hippocampus verschieben. Diese Ergebnisse widersprechen damit Befunden in adipösen Menschen, die kleinere Hippocampusvolumina aufwiesen (Isaac et al. 2011). Die adulte hippocampale Neurogenese selbst, also die Bildung neuer, funktionaler Neuronen im adulten Gehirn, war im Gyrus dentatus von Leptin-defizienten Mäusen signifikant vermindert. Zusammen mit den Analysen von Proliferation und Apoptose von Hirnzellen im Gyrus dentatus, konnte diese eingeschränkt Neurogenese auf eine geringere Proliferation neuronaler Vorläuferzellen zurückgeführt werden. Die Überlebens-wahrscheinlichkeit schien dabei nicht beeinflusst, da keine erhöhte Apoptose im Gyrus dentatus ermittelt werden konnte. Die hier durchgeführten Experimente konnten keine direkte, negative Auswirkung von Adipositas auf Kognition im Mausmodell belegen. Wenngleich ein Einfluss auf Aspekte der neuronalen Plastizität durch eine verminderte adulte Neurogenese sowie das Gehirngesamtvolumen bestätigt werden konnte, waren Veränderungen des Verhaltens der ob‑Tiere unter Berücksichtigung ihrer motorischen Defizite nicht nachweisbar.
  • Morbid obesity is increasingly becoming a major health problem in many parts of the world. Data collected by the World Health Organization (WHO) and the Organization for Economic Co-operation and Development (OECD) show a significant increase in obesity prevalence over the past decades. Over half of the population is now overweight or obese in many OECD countries (WHO: WHO website, last reviewed on 02.09.2017, OECD: Obesity and overweight continue to increase in OECD countries, most recently Reviewed on 02.09.2017). This is becoming an increasing burden for the health care system as obesity is associated with many secondary diseases such as cardiovascular disease, hypertension and certain forms of cancers (Bray 2004, Després et al 2001, Malnick and Knobler 2006). For the year 2003 a financial burden of € 11 billion was estimated for the treatment of obesity or comorbidities caused by obesity in Germany (Knoll 2010). These numbers however do not reflect the "emotional costs" of obese people affected by social isolation and stigmatization (Latner and Stunkard 2003, Neumark-Sztainer et al 1998, Sobal et al 1995, Brewis et al 2011, Brewis 2014). In addition to these clearly obesity-associated health impairments, there have been repeated studies on a possible relationship between obesity and cognition. This has been studied intensively in humans and the results reviewed in 2013 by Anna Dahl and Linda Hassing and by Christina Prickett and colleagues in 2015 (Dahl and Hassing 2013, Prickett et al., 2015). These reviews show that there is evidence for a relationship between obesity and cognition, but the data on this topic is quite ambivalent. In this work, therefore, the influence of obesity on cognition should be investigated using an established mouse model for obesity. For this purpose, adult (four to six months old) leptin-deficient mice (ob) and their wild-type controls (wt) were comparatively examined. Our data show that obesity in the mouse model is not associated with cognitive impairment. Both in the behavioral experiment (hippocampus-dependent learning, Morris water maze) and on the cellular level of synaptic conectivity (density of dendritic spines), there were no significant differences between leptin-deficient and wild-type animals. However, leptin-deficient animals had smaller brain volumes than wild-type control animals, a finding consistent with other publications (Ahima et al 1999, Steppan and Swick 1999). Detailed analyzes of the volume of deep brain stuctures in leptin-deficient and wild-type mice in this work showed, that the relative size of the hippocampus in the brain of obese animals was shifted in favor of the hippocampus volume. These findings contradict other publications in obese individuals with smaller hippocampal volumes (Isaac et al., 2011). Adult hippocampal neurogenesis itself, that means the formation of new, functional neurons in the adult brain, was significantly reduced in the dentate gyrus of leptin-deficient mice. Together with the analysis of proliferation and apoptosis of brain cells in the dentate gyrus, this restricted neurogenesis could be attributed to a lower proliferation rate of neural progenitor cells. The probability of survival did not seem to be affected as no increased apoptosis could be detected in the dentate gyrus. The experiments carried out here could not prove a direct, negative effect of obesity on cognition in the choosen mouse model. Although an influence on aspects of neuronal plasticity could be confirmed by decreased adult neurogenesis as well as total brain volume, changes in ob-animal behavior were undetectable, considering their motor deficits.

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Metadaten
Author: Alexander Bracke
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-23200
Title Additional (English):Impact of obesity on hippocampal morphometry, neuronal plasticity and behavior in a leptin-deficient mouse model.
Referee:Prof. Dr. Steffen Harzsch, Prof. Dr. Oliver von Bohlen und Halbach, Prof. Dr. Esther Asan
Advisor:Prof. Dr. Steffen Harzsch, Prof. Dr. Oliver von Bohlen und Halbach
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2018
Date of first Publication:2018/09/25
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2018/09/20
Release Date:2018/09/25
GND Keyword:Fettsucht, Neuronale Plastizität, Neurowissenschaften, Verhalten
Pagenumber:91
Faculties:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Zoologisches Institut und Museum
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 570 Biowissenschaften; Biologie