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Der Einfluss von Statinen auf die endotheliale Proliferation und flussinduzierte Migration

  • 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase Inhibitoren (Statine) bewirken hauptsächlich die Beeinflussung des Lipidstoffwechsels. Sie besitzen aber auch lipidunabhängige (pleiotrope) Effekte, wie z.B. die Verbesserung der Endothelfunktion. Aufgrund ihrer molekularen Struktur kann man zwischen hydrophilen (z.B. Pravastatin) und lipophilen (z.B. Atorvastatin) Statinen unterscheiden. Ziel dieser Arbeit war zu untersuchen, ob eine unterschiedliche Lipophilie die pleiotropen Effekte von Statinen beeinflussen kann. Hierzu wurden Statine mit unterschiedlicher Lipophilie hinsichtlich der endothelialen Proliferation und flussinduzierten Migration charakterisiert sowie deren unterschiedliches Verhalten mit möglichen Signaltransduktionswegen assoziiert. Über Bioimpedanzmessungen (xCelligence) und BrdU-Assays wurde die Proliferation von HUVEC unter Statinen oder in Kombination mit Mevalonat über 48 h untersucht. Zur Quantifizierung der flussinduzierten Migration wurden mit einem Flusskammersystem Live Cell Imaging Versuche über 15 h durchgeführt. In den Versuchen wurden Atorvastatin (ATOR) und Pravastatin (PRA) in den Konzentrationen 0,1 und 1 µM verwendet. Nach Beendigung der Versuche wurden über RT-qPCR und Microarray (Migrationsversuche) Genexpressionsanalysen durchgeführt. ATOR und PRA hatten keinen negativen Einfluss auf die Vitalität der EC. ATOR zeigte einen positiven Effekt auf die endotheliale Proliferation und führte zu einer Verbesserung der Endothelfunktion unter statischen Bedingungen. Beide Statine zeigten unter Scherstress eine gerichtetere Migration. Allerdings erhöhte nur ATOR die Migration unter pathologischem Scherstress. Weiterhin wurden auch auf Transkriptionsebene Unterschiede festgestellt. Über den Microarray konnte mit XBP1 möglicherweise ein neuer Regulator der pleiotropen Statineffekte identifiziert werden. Zur Vermeidung von In-Stent-Restenosen nach Perkutaner Koronarangioplastie mit Stent-Implantation ist eine optimale Reendothealisierung von großer Bedeutung für die weitere Prognose des Patienten. Basierend auf den Daten dieser Arbeit scheinen lipophile Statine, wie ATOR, insgesamt besser geeignet zu sein, da sie Proliferation, Migration und Endothelzellfunktion positiv beeinflussen. Diese Erkenntnis könnte u.a. für die zukünftige Entwicklung von Statin-freisetzenden Stents von hoher Bedeutung sein.
  • Statins, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A-reductase inhibitors, are lipid-lowering drugs with a variety of pleiotropic effects. For example, statins improve endothelial cell (EC) function. We hypothesized that physiochemical properties of statins may influence EC properties. Therefore, we investigated the effect of a hydrophilic (pravastatin) and a lipophilic (atorvastatin) statin on EC proliferation and flow-induced EC migration. Effects of statins on EC vitality were determined using the AlamarBlue assay. Proliferation of human umbilical vein ECs was assessed by BrdU-ELISA and continuously measured using bioelectrical impedance (BI) for 48 h. EC migration was determined by live cell imaging for a period of 15 h at a frequency of 1 frame/15 min under low (1.5 dyne/cm²) and high (10 dyne/cm²) flow conditions. For cell proliferation and migration measurements 0.1 μM and 1 μM of atorvastatin (ATOR) or pravastatin (PRA) were used. Gene expression studies were performed by RT-qPCR and microarray analysis. Both statins in concentrations of 0.1 and 1 μM had no cytotoxic effects. However, only ATOR improved EC proliferation and function whereas PRA had no effect. Both statins increased the migration directionality, but only ATOR enhanced the cell migration under high flow conditions. Furthermore, we report differences of ATOR and PRA with regards to EC gene expression. Microarray analysis showed XBP1 as a possible new regulator for some pleiotropic effects of statins. For prevention of in-stent restenosis after percutaneous coronary intervention (PCI) a reendothelization as soon as possible is of particular importance. Based on our data lipophilic statins (like ATOR) seem to be the better choice after PCI because of their positive effects on EC proliferation, migration und function. These findings could also play an important role for the development of drug (statin) eluting stents.

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Metadaten
Author: Florian Lorenz
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-21208
Title Additional (English):Influence of statins on endothelial proliferation and flow-induced cell migration
Referee:PD Dr. med. Busch, Prof. Dr. med. Mügge
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2018
Date of first Publication:2018/03/21
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2018/03/22
Release Date:2018/03/21
GND Keyword:Endothel, Migration, Proliferation, Scherstress, Statine
Pagenumber:155
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 500 Naturwissenschaften
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit