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Einfluss von Makrophagen auf das Wachstums- und Metastasierungsverhalten in einem orthotopen, syngenen Kolonkarzinommodell in der Balb/c-Maus

  • Makrophagen stellen einen wesentlichen Bestandteil des leukozytären Infiltrates des Kolonkarzinoms und anderer maligner Tumoren dar. Für eine Reihe anderer Tumorentitäten konnte bereits nachgewiesen werden, dass tumor-assoziierte Makrophagen das Wachstum, die Neoangiogenese und die Metastasierung fördern. Bisherige Studien zur Rolle der Makrophagen im Kolonkarzinom zeigten hingegen widersprüchliche Ergebnisse. Um den Einfluss von Makrophagen auf das Wachstums- und Metastasierungsverhalten im Kolonkarzinom genauer zu untersuchen, wurde zum einen ein orthotopes, syngenes Kolonkarzinommodell, zum anderen ein Lebermetastasenmodell unter Verwendung der murinen Kolonkarzinomzelllinie CT-26 in der immunkompetenten Balb/c-Maus verwendet und die Makrophagen bzw. Kupffer-Zellen mittels intraperitonealer Injektion von Clodronat-Liposomen selektiv depletiert. Die Tumorvolumina bzw. die Metastasenanzahl wurden mittels 7-Tesla Kleintier-MRT bestimmt und das Tumorgewicht per Feinwaage ermittelt. Die Makrophagen- und Gefäßdichte in den orthotopen Tumoren sowie die Kupffer-Zelldichte im Lebermetastasenmodell wurden mit Hilfe der Immunhistochemie ausgewertet. Die Makrophagendepletion führte zu einer signifikanten Verringerung des Tumorwachstums im orthotopen Kolonkarzinommodell und verminderte hier gleichzeitig die Anzahl an Tieren, die eine Peritonealkarzinose bzw. Lebermetastasen entwickelten. Darüber hinaus führte die Depletion zu einer signifikanten Hemmung der Neoangiogenese im Kolonkarzinom. Im Lebermetastasenmodell führte die Kupffer-Zelldepletion zu einer signifikant geringeren Anzahl an Lebermetastasen, wobei die Kupffer-Zelldichte direkt mit der Metastasenanzahl korrelierte. Die Ergebnisse unterstützen die Vermutung, dass tumor-assoziierte Makrophagen im Kolonkarzinom, wie auch in einigen anderen malignen Erkrankungen, eine tumor-unterstützende Rolle ausüben. Darüber hinaus scheinen Kupffer-Zellen einen entscheidenden Promotor bei der Ausbildung von Lebermetastasen darzustellen. Zukünftige Therapien könnten darauf abzielen, selektiv bestimmte Makrophagenpopulationen wie die tumor-assoziierten Makrophagen oder Kupffer-Zellen zu depletieren. Eine weitere Möglichkeit bestünde in der Umdifferenzierung von tumor-assoziierten Makrophagen (M2) in proinflammatorische Makrophagen (M1), die dann suppressiv oder zytotoxisch auf den Tumor wirken. Des Weiteren wurden zwei Untersuchungsmethoden zur Darmbildgebung in der Maus mittels MRT entwickelt, die eine deutliche Steigerung der Bildqualität und einen zusätzlichen Informationsgewinn in Tierversuchen ermöglichen. Beide Untersuchungstechniken erwiesen sich als gut reproduzierbar und erlauben eine longitudinale Beurteilung von Darmerkrankungen über einen längeren Zeitraum. In weiteren Versuchen müsste nun die Sensitivität und Spezifität der beiden beschriebenen Methoden bei der Untersuchung pathologischer Läsionen des Darmes beurteilt werden.

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Metadaten
Author: Johannes Friedrich Kruse
URN:urn:nbn:de:gbv:9-opus-24154
Title Additional (English):Influence of macrophages on tumour growth and angiogenesis in an orthotopic, syngenic model of colon cander in the Balb/c mouse
Referee:Prof. Dr. med. Wolfram von Bernstorff, Priv.-Doz. Dr. med. Walter Heise
Advisor:Prof. Dr. med. Wolfram von Bernstorff, Priv.-Doz. Dr. med. Lars Ivo Partecke
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2018
Date of first Publication:2018/12/20
Granting Institution:Universität Greifswald, Universitätsmedizin
Date of final exam:2018/12/03
Release Date:2018/12/20
Tag:Kolonkarzinom, Kupffer-Zellen, Makrophagen
GND Keyword:Angiogenese, Kolonkarzinom, Kupfferzellen, Lebermetastasen, Liposomen, Makrophagen, Makrophagendepletion
Pagenumber:83
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit