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Donna Elizabeth Sunny

• Hyperoxia is a well-known cause of cerebral white matter injury in preterm infants with male sex being an independent and critical risk factor for poor neurodevelopmental outcome. We investigated the underlying mechanisms behind such a sex dependent difference in oligodendrocyte progenitor cells (OPCs). Our findings demonstrate that oxidative stress severely affects cellular functions related to energy metabolism, stress response, and maturation in male derived oligodendrocyte progenitor cells (OPCs) whereas the female cells remain largely unaffected. This impairment of maturation is accompanied by the downregulation of nucleoporin and nuclear lamina proteins. We identify Nup133, which regulates OPC maturation as a major target protein affected by hyperoxia in male cells and that this differential response is mediated by an inverse Nup133 regulation in the male and female cells. It also regulates mitochondrial function and oxidative stress response through its downstream target Nuclear respiratory factor 1 (Nrf1). Additionally, the presence of 17-β estradiol and higher amounts of fetal zone steroids (precursors for maternal estrogen synthesis during fetal development) confer resistance to the female cells mediated by the estrogen receptor alpha (ERα) along with Nup133. Both Nup133 and ERα regulate mitochondrial function and oxidative stress response by transcriptional regulation of Nrf1. These findings establish prominent sex based differences and the molecular mechanisms involved in differential response of OPCs towards oxidative stress and the important role of Nup133 in mediating a severe negative outcome in the male cells.
• Sauerstoffüberversorgung (Hyperoxie) ist eine bekannte Ursache für zerebrale Verletzungen der weißen Substanz bei Frühgeborenen männlichen Geschlechts, die ein unabhängiger und kritischer Risikofaktor für eine unzureichende neuronale Entwicklung ist. Wir untersuchten die zugrunde liegenden Mechanismen hinter einem solchen geschlechtsabhängigen Unterschied in Oligodendrozyten-Progenitorzellen (OPCs). Unsere Ergebnisse zeigen, dass oxidativer Stress die Zellfunktionen im Zusammenhang mit dem Energiestoffwechsel, der Stressreaktion und der Reifung in männlichen Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs) stark beeinflusst, während die weiblichen Zellen weitgehend unbeeinflusst bleiben. Diese Beeinträchtigung der Reifung geht einher mit der Herunterregulierung von Nukleoporin und nuklearen Lamina-Proteinen. Wir identifizieren Nup133, das die OPC-Reifung als ein wichtiges Zielprotein regelt, das von Hyperoxie in männlichen Zellen betroffen ist und diese differentielle Reaktion durch eine inverse Nup133-Regulation in männlichen und weiblichen Zellen vermittelt. Es reguliert auch die mitochondriale Funktion und die Reaktion auf oxidativen Stress durch sein Downstream-Ziel Nuclear respiratory factor 1 (Nrf1). Darüber hinaus verleihen das Vorhandensein von 17-β Östradiol und höhere Mengen an Steroiden der fetalen Zone (Vorläufer für die mütterliche Östrogensynthese während der fetalen Entwicklung) Resistenz gegenüber weiblichen Zellen, die durch den Östrogenrezeptor alpha (ERα) zusammen mit Nup133 vermittelt werden. Sowohl Nup133 als auch ERα regulieren die mitochondriale Funktion und die Reaktion auf oxidativen Stress durch transkriptionelle Regulation von Nrf1. Diese Ergebnisse zeigen markante geschlechtsspezifische Unterschiede und die molekularen Mechanismen, die an der differenzierten Reaktion von OPCs auf oxidativen Stress beteiligt sind, und die wichtige Rolle von Nup133 bei der Vermittlung eines schwerwiegenden negativen Ergebnisses in den männlichen Zellen.