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Zur neuroprotektiven Rolle der Aromatase gegen einen Verlust von synaptischen Dornen nach einer GABAA-Rezeptor-Blockade.

  • Murphy und Mitarbeiter (1998) postulierten, dass Estrogene die GABA-Synthese in Interneuronen supprimieren und spekulierten, dass durch diese verminderte GABA-Synthese eine Disinhibition des CA1-Neuronen-Netzwerkes erfolgt. Das Ergebnis einer solchen erhöhten neuronalen Exzitation ist eine Vermehrung von Dorn-Synapsen. Demzufolge wäre Estradiol als prokonvulsiv anzusehen. Dieser Annahme wollten wir mit unseren Experimenten nachgehen. Dazu haben wir zunächst die GAD-65-Expression nach Estradiol-Applikation untersucht. Wir fanden im Gegensatz zu Murphy nach Gabe von Estradiol, keine Herunterregulation der GABA-Synthese und konnten somit eine prokonvulsive Wirkung von Estradiol nicht bestätigen. In einem weiteren Experiment haben wir in hippocampalen Slice-Kulturen den GABAA-Rezeptor mit Bicucullin blockiert und damit neuronale Übererregung erzeugt. Die Bicucullin-Behandlung der Kulturen führte erwartungsgemäß zu einem signifikanten Dorn-Synapsen-Verlust, der gleichzeitig aber auch mit einer signifikanten Verminderung der Estradiol-Synthese einherging. Durch die Zugabe des Aromatase-Hemmers Letrozol zu den Kulturen ließen sich diese Befunde ebenfalls erzielen. In einem Rescue-Experiment konnten wir mit der Gabe von Estradiol, den durch Bicucullin oder Letrozol induzierten Dorn-Synapsen-Verlust wieder aufheben. Die neuroprotektive Wirkung von 17-β-Estradiol im Rahmen der Epilepsie ist vermutlich auf die Wiederaufhebung der verminderten Estradiol-Synthese und in der Folge verminderten GABA-Synthese zurückzuführen.
  • Murphy and co-workers (1998) postulated that oestrogens down-regulate the GABA synthesis in interneurons and therefore speculated that this reduced GABA synthesis results in a disinhibition of CA1 neuron networks. Such enhanced neuronal excitation results in an increase in spine synapses. Therefore, estradiol must be regarded as being proconvulsive. The aim of our experiments was to clarify this assumption. Our first step was to investigate GAD 65 expression after oestradiol application. In contrast with Murphy’s results, we found no down-regulation of GABA synthesis after application of oestradiol. Therefore, we cannot support the idea that oestradiol has a proconvulsive effect. The next step was to block GABAA receptor with bicucullin in hippocampal slice cultures, thereby inducing neuronal hyperexcitation. The bicucullin treatment of the cultures lead, as we expected, to a significant reduction in spine synapses, which was, however, accompanied by significant simultaneous suppression of oestradiol synthesis. We achieved the same results when we added the aromatase inhibitor letrozole to the cultures. In a rescue experiment, we were able to reverse the spine loss induced by bicucullin or letrozole application, by adding oestradiol. In our opinion, the neuroprotective effect of 17-β-oestradiol in epilepsy probably results from the reversal of reduced oestradiol synthesis and the consequent reduction in GABA synthesis.

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Metadaten
Author: Nadine Lehan
URN:urn:nbn:de:gbv:9-000499-0
Title Additional (English):The neuroprotective role of aromatase against synaptic spine loss after GABAA receptor blockade
Advisor:Prof. Gabriele M. Rune, Prof. Dr. Jan-Peter Hildebrandt, Prof. Axel Kramer
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2008/07/02
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2008/05/13
Release Date:2008/07/02
Tag:synaptische Dornen
synaptic spines
GND Keyword:Aminobuttersäure <gamma->, Estradiol, GABAA-Rezeptor, Hippocampus
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Hygiene und Umweltmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit