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Regioselektive intestinale Absorption von Talinolol bei gesunden Probanden

  • Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Ort der Wirkstofffreisetzung als eine wichtige Einflussgröße für die Absorption von Arzneistoffen zu charakterisieren. Bezugnehmend auf die unterschiedliche Expression von Transportproteinen in den einzelnen Abschnitten des Magen-Darm-Traktes sollten Erkenntnisse über die regioselektive Absorption des P-gp-Substrates Talinolol nach Gabe verschiedener Arzneizubereitungsformen gewonnen werden. Dazu wurde in einer kontrollierten, randomisierten klinischen Studie an acht gesunde, männliche Probanden je eine konventionelle Hartkapsel, eine magensaft-resistente Kapsel und ein Suppositorium verabreicht. Jede Arzneiform enthielt neben Talinolol auch noch Paracetamol, das als Referenzsubstanz für die Bestimmung des Zeitpunktes der Wirkstoffliberation diente. Paracetamol wurde nach Gabe aller drei Arzneiformen in gleichem Umfang absorbiert. Es zeigte in jedem Fall regelmäßige Peaks und war ein zuverlässiger Indikator für die Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform. Der Verlauf der Serumkonzentrations-Zeit-Kurven von Talinolol war insgesamt weitaus weniger regelmäßig als der von Paracetamol. Im interindividuellen Vergleich fielen insbesondere nach Gabe der magensaftstabilen Kapsel und des Suppositoriums erhebliche Schwankungen auf. Dabei sank die relative Bioverfügbarkeit nach Gabe der magensaftstabilen Kapsel auf 50%, nach Gabe des Suppositoriums sogar auf 20% des Wertes nach Einnahme einer konventionellen Hartkapsel. Die Auflösung von magensaftstabilen Zubereitungsformen erfolgt vorrangig im distalen Jejunum oder Ileum. Nach Aussage mehrerer Autoren ist hier die P-gp-Expression im Vergleich zum Duodenum deutlich erhöht. Dies könnte unserer Meinung nach die verminderte Bioverfügbarkeit des P-gp-Substrates Talinolol nach Einnahme einer magensaftresistenten Kapsel erklären. Der noch stärkere Abfall des AUC-Wertes nach Gabe eines Suppositoriums kann indes nur teilweise auf die rektale Expression von P-gp zurückgeführt werden, die zwar höher als im Duodenum, aber nicht höher als im Jejunum/Ileum ist. Hauptursache für die schlechte Absorption scheint hier die im Vergleich zu Paracetamol schlechte Löslichkeit von Talinolol zu sein, die wohl auf die Bedingungen der rektalen Zufuhr des nicht gelösten Arzneistoffes zurückzuführen ist. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass Talinolol in tieferen Darmabschnitten schlechter absorbiert wird. Eine solche regioselektive Absorption wurde auch bei anderen Wirkstoffen beobachtet. Dies ist bei der Entwicklung von Arzneizubereitungsformen bedeutsam, welche den Arzneistoff in einem bestimmten Abschnitt des Magen-Darm-Traktes freisetzen sollen.
  • The objective of this study was to characterize the place of drug liberation as an important factor concerning the absorption of drugs. New results should be achieved regarding the site-dependent absorption of the substrate of P-glycoprotein (P-gp) Talinolol after administration in different drug formulations with reference to the different expression of efflux proteins along the human gastrointestinal tract. Talinolol was administered to 8 fasting male healthy subjects each receiving a fast-disintegrating, an enteric-coated and a rectal soft capsule . The study was performed controlled and randomized. In addition to Talinolol, each capsule contained Paracetamol in order to identify the time of capsule disintegration. Paracetamol was rapidly and completely absorbed after the administration of all galenic forms. It showed regular peaks and was a reliable indicator for the evaluation of gastric emptying and the location of intestinal absorption. The serum-concentration-time curves of Talinolol, however, were more irregular. The administration of Talinolol as enteric-coated and rectal soft capsules was associated with a significantly decreased relative bioavailability (AUC) by about 50 % and 80 %, respectively. Drugs in enteric-coated capsules are known to predominantly disintegrate in the distal jejunum or the ileum. Several authors have measured an increased expression and/or function of P-gp longitudinally along the small intestine with the highest expression in the regions named above. This is in line with our conception of a decreased bioavailability after taking an enteric-coated capsule, because Talinolol is a non-metabolized substrate of P-gp. The regional difference of P-gp expression, however, cannot be the sole reason for the worse absorption of Talinolol after administration of the rectal soft capsule because the expression of P-gp is not higher in the rectum than in the distal small intestine. The main reason for the worse absorption seems to be the poor solubility of Talinolol due to the conditions of the rectal administration of this drug. We have shown a lower absorption rate of Talinolol in more distal regions of the human gastrointestinal tract. Such a site-dependent absorption was also observed concerning other drugs. This result is very significant for the development of drug formulations, which are to release the drug in a certain section of the gut.

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Metadaten
Author: Katja Bobermien
URN:urn:nbn:de:gbv:9-000510-0
Title Additional (English):Site-dependent intestinal absorption of Talinolol in healthy humans
Advisor:Prof. Dr. Werner Siegmund
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2008/09/01
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2008/07/16
Release Date:2008/09/01
Tag:Transportproteine
GND Keyword:Darmresorption, P-Glykoprotein, Talinolol
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit