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Der Einfluss von Akrinor auf den Tonus von Koronararterien des Schweins in vitro und der zugrunde liegende Mechanismus

  • Insbesondere bei der Periduralanästhesie führen narkotisierende Medikamente zu einem Blutdruckabfall. In der Inneren Medizin besteht das Problem transienter Hypotonien bei stark Volumen entziehenden Verfahren. Eine alleinige Volumensubstitution ist häufig keine ausreichende Therapie. Daher wurde Akrinor® zur Therapie der transienten symptomatischen Hypotonie entwickelt und findet im deutschsprachigen Raum breite Verwendung. Das Konjugat, bestehend aus zwei Aminoalkylderivaten des Theophyllins, führt zu einer Blutdrucksteigerung durch Steigerung der Herzleistung ohne wesentliche Erhöhung des systemischen vaskulären Widerstandes. Verwendet werden die Substanzen Noradrenalintheohyllin und Cafedrin in einem Mischungsverhältnis 200: 1. Da im Verlauf der letzen Jahrzehnte wiederholt über Zeichen einer akuten kardialen Ischämie im Zusammenhang mit der Verwendung von Akrinor® berichtet wurde, untersuchten wir im ersten Teil der vorliegenden Arbeit die Wirkung von Akrinor® am in vitro Modell der isometrischen Kontraktion einer Koronararterie des Schweins. Zusätzlich wurden weiterführende Experimente zu relevanten Rezeptormechanismen und mit den getrennten Teilsubstanzen durchgeführt. Unsere Experimente ergaben eine relaxierende Wirkung von Akrinor® auf die Koronararterien vom Schwein. In der Literatur wird dies durch eine agonistische Interaktion am adrenergen β-Rezeptor erklärt. Dies konnten wir nicht vollständig bestätigen. Wir beobachteten nach Inkubation mit dem selektiven Rezeptorenblocker Propranolol eine transiente Konstriktion mit anschließender Relaxation der Arterie. Diese konnte wiederum durch zusätzliche β-Rezeptorenblockade nivelliert werden. Die von Akrinor® verursachte Koronardilatation kann daher nicht nur durch eine Aktivierung der adrenergen β-Rezeptoren erklärt werden. Auch durch Blockade dopaminerger Rezeptoren und Stimulation von Adenosinrezeptoren sowie Untersuchungen bei zerstörtem Endothel konnte keine wegweisende Erkenntnis zum Mechanismus der Relaxation gewonnen werden. Im zweiten Schritt der experimentellen Untersuchungen mit den getrennten Teilsubstanzen zeigte sich Theodrenalin allein für diese transiente Konstriktion verantwortlich. Die relaxierende Wirkung konnten wir sowohl für Theodrenalin als auch für Cafedrin nachweisen. Auf Grund rechtlicher Zulassungsbeschränkungen des Medikamentes Akrinor® wurde der Vertrieb zu Beginn des Jahres 2005 vorübergehend eingestellt. Es rückt als Folge daraus die Frage in den Mittelpunkt, welches alternative Präparat verwendet werden kann. Im englischsprachigen Raum wird bei vergleichbarer Indikation Ephedrin zur Therapie der transienten Hypotonie genutzt. Auch in Bezug auf Ephedrin liegen Fallberichte zur kardialen Ischämie nach Applikation des Medikamentes vor. Korrelierend dazu beobachteten wir in unseren Experimenten eine Steigerung des Tonus des isolierten Gefäßringes. Eine Abhängigkeit von adrenergen β-Rezeptoren konnte ebenfalls nicht nachgewiesen werden.
  • Background and Goal of Study Akrinor (AKR) (theodrenalinhydrochlorid and [1R,2S]-7-[2-(2-Hydroxy-1-metyl-2-phenylethylamino)-ethyl]-theophyllin-mono-hydrochlorid) is widely used to counter transitory hypotension during anaesthesia. Although some cases of myocardial ischemia associated with AKR have been reported (1) there are no experimental data about its direct effects on coronary arteries. Materials and Methods We studied in vitro effects of AKR (2x10-8 to 10-2 from the original concentration for intravenous application, i.e. 10.5 gram% solution) on the isometric contraction of the ring preparations in pig left coronary artery. We tested the effects of AKR alone or in combination with beta-adrenergic blocker propranolol (1.3x10-5M) or alpha-1-adrenergic blocker prazosin (10-5M). In some preparations endothelium was mechanically removed (+ or -EN). Results AKR had a minimal relaxing effect on basic tension of the pig coronary artery (11±6%) but completely relaxed the preparations pre-contracted with KCl. The preparations -EN were more sensitive then +EN to the relaxing effects of AKR (EC50, +EN vs.-EN: 2.33±0.32 vs. 3.89±0.45; P=0.01; N=8). Low concentrations of AKR produced transitory contraction in the preparations pre-treated with propranolol (63.6±27.2% over maximal tension produced by 20 mM KCl; N=10). That contraction was abolished by incubation with prazosin (N=5). Higher concentrations of AKR relaxed propranolol pre-treated preparations similarly as the controls (EC50: 2.1±0.7). Conclusions We found that AKR relaxes pig coronary arteries. That relaxation was not mediated by beta-2-adrenoreceptors, K-channel activation or endothelium-dependent nitric oxide liberation. Transitory contraction in the preparations pre-treated with propranolol was probably due to the alpha-1-adrenoreceptor stimulation. It should be verified whether AKR can produce coronary vasoconstriction in patients taking beta-blocking agents.

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Metadaten
Author: Sebastian Föllner
URN:urn:nbn:de:gbv:9-000589-9
Title Additional (English):The Effect of Akrinor an coronary artery of pig and its mechanism
Advisor:Prof. Dr. med. Michael Wendt
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2009/04/07
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2009/01/12
Release Date:2009/04/07
Tag:Akrinor, Anästhesie, Koronararterien, Schwein
Akrinor, anesthesiology, artery, coronary, pig
GND Keyword:Angina pectoris, Angina-pectoris-Anfall, Arterie, Arzneimittelnebenwirkung, Hypotonie, Nebenwirkung
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit