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Molekulare Grundlagen der Neurorehabilitation nach einem Schlaganfall bei alten Ratten

  • Age-related brain injuries including stroke, are a major cause of physical and mental disabilities. Therefore studying the basic mechanism underlying functional recovery after brain stroke in middle aged subjected it is of considerable clinical interest. Data from our lab and elsewhere indicate that, behaviorally, middle aged rats were more severely impaired by stroke than were young rats, and they also showed diminished functional recovery. Infarct volume did not differ significantly in young and middle aged animals, but critical differences were apparent in the cytological response to stroke, most notably an age-related acceleration of the establishment of the glial scar. The early infarct in older rats is associated with a premature accumulation of BrdU-positive microglia and astrocytes, persistence of activated oligodendrocytes, a high incidence of neuronal degeneration, and accelerated apoptosis. In middle aged rats, neuroepithelial-positive cells were rapidly incorporated into the glial scar, but these neuroepithelial-like cells did not make a significant contribution to neurogenesis in the infarcted cortex in young or middle aged animals. Stroke is accompanied by a strong inflammatory reaction in the brain. We hypothesized that a mild systemic inflammatory reaction as caused by periodontal disease prior to stroke onset, may exert a neuroprotective effect in a rat model of focal ischemia. To test this hypothesis, marginal periodontitis was induced in BB/LL Wistar rats for 3 weeks. Two weeks after periodontitis initiation, focal cerebral ischemia was produced by reversible occlusion of the right middle cerebral artery. After a survival time of 7 days after ischemia, rat brains were analyzed. In addition, markers of systemic inflammation were determined in a different group of laboratory animals at 14 days after the onset of periodontitis. We found that rats with a mild systemic inflammation had a significantly reduced infarct volume and a significant reduction in the number of brain macrophages in the infarcted area. Conclusions: The available evidence indicates that the middle aged brain has the capability to mount a cytoproliferative response to injury, but the timing of the cellular and genetic response to cerebral insult is deregulated in middle aged animals, thereby further compromising functional recovery. In addition we found that that mild systemic inflammation elicited prior to stroke onset may have a neuroprotective effect in rats by reducing the infarct volume and tissue destruction by brain macrophages.
  • Altersbedingte Hirnverletzungen einschließlich Schlaganfall sind ein Hauptgrund für physische und geistliche Behinderungen. Dafür sind Untersuchungen an Ratten von mittlerem Alter zu den grundlegenden Mechanismen der funktionellen Erholung nach einem Schlaganfall von bedeutendem klinischem Interesse. Die Ergebnisse von Verhaltenstests aus unseren Labor deuten auf eine stärkere Schädigung durch einen Schlaganfall im Vergleich zu Jungtieren hin. Zudem zeigten die älteren Ratten eine verminderte funktionelle Erholung. Die Infarktgröße unterschied sich nicht signifikant. In der zytologischen Antwort auf den Schlaganfall zeigten sich kritische Unterschiede, vor allem in einer altersabhängigen Beschleunigung bei der Bildung der glialen Narbe. Die frühe Phase des Infarktes in älteren Ratten ist mit einer vorzeitigen Zunahme an BrdU-positiven Mikrogliazellen und Astrozyten, Aktivierung von Oligodendrozyten, eine Intensivierung der Neurodegeneration und damit assoziierter Apoptose, verbunden. Neuroepithelial-positive Zellen wurden in älteren Ratten schnell in die Glianarbe eingebaut, aber diese Zellen lieferten keinen signifikanten Beitrag zur Neurogenese im Infarkt-betroffenen Kortex von jungen oder älteren Tieren. Schlaganfall geht mit einer starken Entzündungsreaktion im Hirngewebe einher. Wir vermuteten dass eine milde systemische Entzündungsreaktion vor dem Schlaganfall, möglicherweise einen neuroprotektiven Effekt im Rattenmodell für fokale Ischämie auslößt. Um diese Hypothese zu überprüfen, wurde für drei Wochen eine marginale Paradontitis, die eine milde systemische Inflammation hervorruft, in BB/LL Wistar-Ratten induziert. Zwei Wochen nach dem Beginn der Paradontitis wurde eine fokale zerebrale Ischämie durch einen reversiblen Verschluss der mittleren zerebralen Arterie erzeugt. Nach sieben Tagen wurden die Rattenhirne analysiert. Zusätzlich wurden Marker für systemische Entzündung in einer weiteren Gruppe von Tieren 14 Tage nach dem Auslösen von Paradontitis untersucht. Wir fanden heraus, dass Ratten mit einer milden systemischen Entzündung ein reduziertes Infarktvolumen und eine signifikante Reduzierung der Anzahl von Hirn-Makrophagen in dem vom Infarkt betroffenen Areal, haben. Fazit: Die vorliegenden Ergebnisse lassen vermuten, dass das ältere Hirn noch die Fähigkeit hat eine cytoproliferative Antwort auf eine Verletzung zu bilden. Jedoch ist die zeitliche Abfolge der zellulären und genetischen Antworten auf den zerebralen Insult in den älteren Tieren dereguliert und damit die weitere funktionelle Erholung behindert. Weiterhin fanden wir heraus, dass eine milde systemische Entzündung vor dem Schlaganfall einen neuroprotektiven Effekt in Ratten durch die Reduktion des Infarktvolumens und der Gewebezerstörung durch Hirn-Makrophagen hat.

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Metadaten
Author: Eugen Bogdan Petcu
URN:urn:nbn:de:gbv:9-000591-9
Title Additional (English):Molecular Mechanismen Underlying Neurorehabilitation after Stroke in Aged Rats
Title Additional (German):Molekulare Grundlagen der Neurorehabilitation nach einem Schlaganfall bei alten Ratten
Advisor:Prof. Dr. Gerd Kempermann, Prof. Dr. Aurel Popa-Wagner
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2009/05/19
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2009/03/10
Release Date:2009/05/19
Tag:Pathologie; Zellproliferation; Zelltod; Apoptose
Aging; Animal Model; Recovery; Pathology;, Stroke
GND Keyword:Neurorehabilitation; Schlaganfall; Alterung; Tiermodell
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Neurologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit