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Inhibition des Epidermal Growth Factor Rezeptors in chemisch induzierten präneoplastischen Leberherden und hepatozellulären Karzinomen der Ratte

  • Das hepatozelluläre Karzinom stellt weltweit einen der am häufigsten auftretenden malignen Tumoren mit limitierten therapeutischen Optionen dar. Ein besseres Verständnis der Tumorigenese durch tierexperimentell gewonnene Erkenntnisse kann zur Entwicklung zielgerichteter Medikamente beitragen. Ein langjährig etabliertes Modell zur Erzeugung hepatozellulärer Karzinome im Tierexperiment ist die tägliche orale Gabe von N-Nitrosomorpholin (NNM). Die chemische Hepatokarzinogenese durch NNM führt abhängig von Dosis und Dauer in der Rattenleber zur Entstehung von Präneoplasien, hepatozellulären Adenomen und Karzinomen. Zu diesem Prozess trägt der Transforming Growth Factor alpha (TGF-alpha) über die Aktivierung des transmembranären Epidermal Growth Factor Rezeptors (EGFR) im Sinne einer Proliferationsaktivierung der Hepatozyten bei. In der vorliegenden Arbeit wurde die Methode der chemischen Hepatokarzinogenese in Kombination mit der oralen Gabe des Tyrosinkinaseinhibitors Gefitinib, der selektiv die intrazelluläre Tyrosinkinase des EGFR blockiert und somit zu einer Unterbrechung der Signalkaskade in der Zelle führt, angewandt. Die Tiere erhielten NNM über einen Zeitraum von entweder drei oder sechs Monaten. Es sollte überprüft werden, ob sich durch die parallele Applikation von Gefitinib über zwei Wochen oder drei Monate die Entwicklung von Präneoplasien, Adenomen und Karzinomen beeinflussen lässt. Es entwickelten sich in allen über drei Monate mit NNM behandelten Tieren klarzellige und auch gemischtzellige präneoplastische Leberherde. Die Gruppe, die gleichzeitig über drei Monate Gefitinib erhielt, entwickelte statistisch signifikant weniger präneoplastische Leberherde. Die Tiere der über sechs Monate mit NNM behandelten Gruppen wiesen neben klarzelligen und gemischtzelligen Herden auch basophile Präneoplasien sowie hepatozelluläre Adenome und Karzinome auf. Die Anzahl der hepatozellulären Adenome und Karzinome war in den Gruppen, die neben NNM über sechs Monate auch über drei Monate Gefitinib erhielten, statistisch signifikant geringer. Die ebenfalls statistisch signifikante geringere Proliferation in dieser Gruppe zeigt, dass sich die Progression einmal initiierter Herde verlangsamen lässt. Mit diesen Ergebnissen korrelierte bei den Gruppen beider Zeiträume die Verminderung der immunhistochemischen Expression von EGFR und TGF-alpha der Präneoplasien. Gleichzeitig beleuchtet diese Arbeit, dass TGF-alpha und EGFR in der Entstehung früher präneoplastischer Herde sowie späterer Adenome und Karzinome eine wichtige Rolle spielen.
  • The hepatocellular carcinoma is worldwide one of the most common malignant tumors with limited therapeutic options. Improved knowledge of hepatocarcinogenesis as gained in animal experiments can help to develop new targeted drugs. N-Nitrosomorpholine (NNM) administered daily orally leads to a well characterized sequence of preneoplastic lesions, hepatocellular adenoma and carcinoma in the rat liver. Among others, the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and its ligand Transforming Growth Factor alpha (TGF-alpha) is implicated in this process. Here we combined a method of chemical hepatocarcinogenesis in the rat with an inhibition of the intracellular tyrosinkinase of the EGFR by the drug Gefitinib. Rats were given NNM either for a period of three or six months. Gefitinib was concurrently administered either for two weeks or three months before sacrificing. We saw mostly clear cell preneoplastic lesion in the three months groups and in addition to that hepatocellular adenomas and carcinomas in the six months groups. The animals which received NNM and Gefinib for three months developed a lower portion of preneoplastic hepatic lesions as compared to the lesions that developed in the other two groups, which received NNM for three months. The animals, which received NNM for six months and concurrently three months gefitinib showed a lower portion of hepatocellular adenoma and fewer hepatocellular carcinoma. Those differences were statistically significant. Immunohistochemical staining revealed lower EGFR and TGF-&alpha expression in the preneoplastic hepatic lesions of the Gefitinib-treated animals. No differences were observed in the EGFR- and TGF-alpha-Expression of hepatocellular adenomas and carcinomas. These results show the efficacy of EGFR-Inhibition in preventing and delaying the development of preneoplastic lesions, hepatocellular adenoma and carcinoma in a model of rodent chemical hepatocarcinogenesis.

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Metadaten
Author: Verena-Wilbeth Sailer
URN:urn:nbn:de:gbv:9-000853-3
Title Additional (English):Inhibition of the epidermal growth factor receptor in chemically induced preneoplastic lesions and hepatocellular carcinoma of the rat
Advisor:Prof. Dr. med. Frank Dombrowski
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2010/10/13
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2010/10/01
Release Date:2010/10/13
Tag:EGFR, Gefitinib, NNM, hepatozelluläres Karzinom
EGFR, Gefitinib, NNM, hepatocellular carcinoma
GND Keyword:EGFR, Gefitinib, NNM, hepatozelluläres Karzinom
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pathologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit