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Mouse strain-specific stress susceptibility in BALB/c and C57BL/6 mice in psychological stress

  • Eine der häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen nach Applikation von unfraktionierten- und auch niedermolekularen Heparinen ist die Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II. In einer prospektiven klinischen Kohortenstudie im Zeitraum von März 1996 bis Dezember 1997 wurde die Inzidenz der HIT- Antikörper bei 502 Patienten unter perioperativer Thromboseprophylaxe mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin nach elektiven Hüft- oder Knieoperationen erfasst. 231 Patienten erhielten unfraktioniertes und 271 Patienten niedermolekulares Heparin zur perioperativen Thromboseprophylaxe appliziert. Vor allem Frauen im Alter zwischen dem 60. und 80. Lebensjahr nach einem operativen Eingriff sind hinsichtlich thromboembolischer Komplikationen besonders gefährdet. Eine manifeste HIT II wurde bei 5,19% der Patienten unter postoperativer UFH-Thromboseprophyaxe nach Hochrisikooperation nachgewiesen, jedoch bei keinem NMH-Patienten. Deutlich mehr Männer als Frauen entwickeln Antikörper gegen Heparin-Plättchenfaktor 4- Komplexe, ohne dass sich thromboembolische Komplikationen oder eine manifeste HIT II entwickeln. Insgesamt beträgt die Inzidenz der HIT– Antikörper im HIPA unter UFH-Prophylaxe 3,1% versus NMH- Prophylaxe 2,8%; im ELISA unter UFH-Prophylaxe 10% versus NMH-Prophylaxe 4,6%. Bisher wurde noch nicht untersucht, ob stationär nachgewiesene HIT- Antikörper im poststationären Bereich einen Einfluss auf die Entwicklung thromboembolischer Komplikationen haben. Die Studie zeigt, dass 1,29% der UFH-Patienten und 1,4% der NMH -Patienten poststationär im Studienzeitraum von 6 Monaten nach der Hospitalisierung wegen einer thromboembolischen Komplikation behandelt wurden. Diese Patienten waren jedoch HIT- Antikörper negativ. Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass postoperativ nachgewiesene Heparinantikörper trotz fortgeführter prophylaktischer Heparinapplikation, hauptsächlich NMH, kein erhöhtes Risiko darstellen, poststationär thromboembolische Komplikationen hervorzurufen. Maßnahmen hinsichlich eines stationären Screenings auf HIT-Antikörper und gegebenenfalls eine frühzeitige Umstellung auf eine alternative Antikoagulation sind demzufolge nicht notwendig. Ein weiterer Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit dem serologischen Nachweis von HIT-Antikörpern. Im Rahmen der Vorbereitung der obengenannten klinischen Studie fiel auf, dass Testergebnisse HIT-Antikörper positiver Seren bei wiederholten Untersuchungen im gleichen Testverfahren (HIPA oder PF4/Heparin-ELISA) nach mindestens zweijähriger Lagerung der Seren bei -70°C nicht vollständig reproduzierbar waren. Dies ist von Bedeutung, da verschiedene Studien zur Erfassung der Inzidenz der HIT-Antikörper mit gelagerten Seren durchgeführt wurden. Durch Modifizierung herkömmlicher Testsysteme wurde eine Möglichkeit gefunden, vergleichbare Testergebnisse der Patientenseren vor und nach Lagerung zu erzielen. Ein vermutlich blockiertes Antigen konnte sich durch den verlängerten Inkubationsprozess lösen und nun wieder am Testsystem angreifen. Alle Seren wurden nach Lagerung von 2 Jahren bei –70°C mit dieser Modifikation des Polyanionen-ELISA untersucht. Um eine HIT II frühzeitig zu erkennen, empfiehlt es sich, weiterhin postoperativ engmaschig die Thrombozytenzahlen zu kontrollieren und beim Auftreten von thromboembolischen Komplikationen unter Heparintherapie mit und ohne Thrombozytopenie eine HIT-Diagnostik (Kombination eines funktionellen Testes mit einem antigenspezifischen Test) durchzuführen. Beim Nachweis von HIT-Antikörpern muß Heparin abgesetzt werden und eine alternative Antikoagulation, z.B. durch Orgaran, Hirudin oder Argatroban durchgeführt werden. Durch den Einsatz der neueren Antikoagulantien, wie Fondaparinux, Rivaroxaban oder Dabigatran im Bereich der postoperativen Thromboseprophylaxe wird die HIT II möglicherweise an Bedeutung verlieren.
  • Summary One of the most common adverse effects after administration of unfractionated and low molecular weight heparins is heparin-induced thrombocytopenia type II. In a prospective clinical cohort study we investigated in the period from March 1996 to December 1997, the incidence of HIT antibodies in 502 patients receiving perioperative thromboembolic prophylaxis with unfractionated or low molecular weight heparin following by elective hip or knee surgery. 231 patients received unfractionated and 271 patients low molecular weight heparin for perioperative thrombosis prophylaxis administered. Mainly older women (60-70 years) have a higher risk to develop thromboembolic complications after surgery. A manifest HIT was detected in 5.19% of patients receiving postoperative UFH but in none of LMWH patients. Significantly more men than women developed antibodies against heparin-platelet factor 4 – complexes. Overall, the incidence of HIT antibodies was in the HIPA for UFH prophylaxis 3.1% to LMWH prophylaxis 2.8%, in the ELISA for UFH prophylaxis 10% to LMWH prophylaxis was 4.6%. The study shows that 1.29% of the UFH patients and 1.4% of LMWH-treated patients developed thromboembolic complication in the post-study period of 6 months after hospital admission. These patients, however, HIT-antibodies were negative. This leads to the conclusion that heparin antibodies despite a continuing prophylactic heparin administration, mainly NMH, have no increased risk of inducing thromboembolic complications in outpatient period. Concerning a stationary screening for HIT antibodies, and possibly an early switch to an alternative anticoagulation are therefore not necessary. Another part of this work deals with the serological evidence of HIT antibodies. In preparation of the clinical trial was noted that test results of HIT antibody positive sera in repeated studies in the same test procedure (HIPA or PF4/Heparin-ELISA) after at least two years of storage of sera at -70 ° C were not completely reproducible. This is important because several studies to detect the incidence of HIT antibodies were carried out with stored sera. By modifying a conventional test systems, one possibility was found to achieve comparable test results before and after storage. A blocked antigen could probably be solved by the extended incubation process and then bind again on the test system. All sera were tested after storage for 2 years at -70 ° C with this modification of PF4/Polyanion-ELISA. In order to detect HIT II early, it is advisable to continue postoperatively closely to control the platelet count and the occurrence of thromboembolic complications in heparin therapy with and without thrombocytopenia HIT diagnosis (a combination of a functional test with an antigen-specific test) carried out. In the detection of HIT antibodies to heparin must be discontinued and alternative anticoagulation, e.g. by orgaran, hirudin or argatroban can be performed. Through the use of newer anticoagulants such as fondaparinux, dabigatran or rivaroxaban in the field of post-operative thrombosis prophylaxis, the HIT may lose in importance.

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Metadaten
Author: Sabine Kropf
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001031-6
Title Additional (German):Heparin-induzierte Thrombozytopenie: Inzidenz von Heparinantikörpern bei Patienten nach orthopädischen Operationen und nachfolgender Thromboseprophylaxe mit unfraktioniertem Heparin im Vergleich zu niedermolekularem Heparin.
Title Additional (English):Incidence of heparin antibodies in patients undergoing orthopedic surgery and subsequent thrombosis prophylaxis with unfractionated heparin versus low molecular weight heparin.
Advisor:Prof. Dr. med Andreas Greinacher
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2011/07/06
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2011/05/25
Release Date:2011/07/06
Tag:Heparin-induced thrombocytopenia, PF4/Polyanionen –ELISA, platelet factor 4 heparin antibodies
Heparin-induced thrombocytopenia, PF4/Polyanionen –ELISA, platelet factor 4 heparin antibodies
GND Keyword:Niedermolekulares Heparin
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Immunologie u. Transfusionsmedizin - Abteilung Transfusionsmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit