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Psychischer Stress im Mausmodell: Differenzierung zwischen Glukokortikoid- und Indolamin 2,3-Dioxygenase-vermittelten Effekten

  • Chronischer psychischer Stress, der in einem Modell aus kombiniertem Immobilisations- und akustischem Stress realisiert wurde, führt bei weiblichen BALB/c-Mäusen zu einem Anstieg der Plasma-Kortikosteronkonzentration, Immunsuppression und depressionsähnlichem Verhalten. Eine durch chronischen psychischen Stress verursachte Darmbarrierestörung ruft über die Translokation bakterieller Produkte eine systemische IDO-Aktivierung hervor. Frühere Experimente zeigen, dass IDO-Hemmung durch 1-MT die stressinduzierte Immunsuppression und das depressive Verhalten, aber auch den Glukokortikoidanstieg im Plasma der Mäuse verhindert. Zur Klärung der Frage, welche Stresseffekte auf Glukokortikoide und welche auf eine IDO-Aktivierung zurückzuführen sind, wurde weiblichen BALB/c-Mäusen während chronischer Stressexposition der Glukokortikoidrezeptor-blocker RU486 injiziert und die Wirkungen von RU486 denen von 1-MT in ausgewählten Read-out-Systemen gegenübergestellt. Bei der Etablierung der Interventionsbehandlung mit RU486 tauchten schwerwiegende Probleme auf: Die tägliche Injektion des Medikaments führte zu einer Modifizierung der HPA-Achsenaktivität nicht gestresster Mäuse im Vergleich zu nicht behandelten, ungestressten Tieren. Außerdem wurde deutlich, dass die Wahl des Lösungsmittels einen Einfluss auf die Ergebnisse hatte. Jede Manipulation an Versuchstieren ist folglich ein ernstzunehmender Störfaktor in Tiermodellen. Die Ergebnisse dieses Mausmodells wurden nach der Wirksamkeit der Inhibitoren 1-MT und RU486 in drei Blöcke eingeteilt: Stresseffekte, die sowohl durch 1-MT als auch durch RU486 in ähnlicher Weise beeinflusst wurden, sind durch einen HPA-Achsen-vermittelten Glukokortikoidanstieg vermittelt. Dazu zählen die Gewichtsabnahme und depressionsähnliches Verhalten. Ein Stresseffekt, der nur durch RU486, aber nicht durch 1-MT vermindert wurde, ist die durch chronischen Stress vermittelte Apoptose der Leukozyten im Blutkreislauf und der Thymozyten. Dieser Zellverlust ist unabhängig von IDO-Aktivität ausschließlich Glukokortikoid-vermittelt. Überraschenderweise konnte die stressbedingt verminderte Fähigkeit zur Bekämpfung einer experimentellen Infektion ausschließlich durch 1-MT-Behandlung wieder hergestellt werden. Tryptophanmangel und Kynurenine beeinträchtigen die bakterielle Abwehr folglich stärker als Glukokortikoide. Ob Glukokortikoide ihrerseits einen Einfluss auf die IDO-Aktivität haben, konnte nicht abschließend geklärt werden.
  • Chronic psychological stress, which was performed in a model of combined immobilisation and acoustic stress, causes heightened corticosterone plasma levels, suppression of the immune system and depression-like behavior in female BALB/c-mice. Intestinal barrier dysfunction, caused by chronic psychological stress, leads to systemic IDO-activation by translocation of bacterial products. Former experiments show, that suppression of IDO via 1-MT blocks stress-induced immunosuppression, depression-like behavior and also increase of glucocorticoid plasma levels of mice. In order to answer the question, which stress-effects are driven by glucocorticoids and which by IDO-activation, the glucocorticoid receptor blocker RU486 was injected to female BALB/c-mice during exposition to chronic psychological stress. Effects of RU486-treatment were compared to those of 1-MT-treatment in selected readout-systems. During establishment of RU486-treatment severe problems appeared: Daily injection of this drug led to modification of HPA-axis-activity of non-stressed mice compared to non-treated, non-stressed animals. Thus, any manipulation in laboratory animals is a serious disturbing factor in animal models. Results of this mouse model were devided into three blocks considering efficacy of the inhibitors 1-MT and RU486: Stress-effects, which were influenced by both 1-MT- and RU486-treatment, are driven by an increase of glucocorticoids following HPA-axis-activation. These are loss of body weight and depression-like behavior. A stress effect, which was only blocked by RU486- but not 1-MT-treatment, is the chronic stress-induced apoptosis of leukocytes in the circulation and of thymocytes. This loss of cells is independent of IDO-activity and exclusively glucocorticoid-driven. Surprisingly, the stress-induced loss of ability of fighting bacterial infection, was restored only by 1-MT-treatment. Thus, absence of tryptophan and production of kynurenines stronger compromise bacterial defense than glucocorticoids. If glucocorticoids may influence IDO-activity remains to be elucidated.

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Metadaten
Author: Solveig Drude
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001058-6
Title Additional (English):Psychological stress in a murine model: Differentiation between glucocorticoid- and indoleamine 2,3-dioxygenase-driven effects
Advisor:Prof. Dr. Christine Schütt
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2011/08/25
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Medizinische Fakultät (bis 2010)
Date of final exam:2011/08/23
Release Date:2011/08/25
GND Keyword:BALB/c Maus, Glucocorticosteroide, Psychischer Stress, Tryptophanstoffwechsel
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Immunologie u. Transfusionsmedizin - Abteilung Immunologie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit