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Heparine modulieren humane endometriale Stromazellen im Hinblick auf deren Differenzierung und Reaktionsverhalten gegenüber TNF-α und INF-γ

  • Etwa 1% der Frauen mit Kinderwunsch leidet an habituellen Aborten. Die Ursachen zur Genese habitueller Aborte sind vielfältig und bei etwa 50 % aller Fälle verbleibt sie unklar (ESHRE Capri Workshop Group, 2008). Im peripheren Blut betroffener Frauen ist ein erhöhtes Th-1/Th-2 Zellverhältnis nachweisbar (Raghupathy et al., 2000). Dieser Umstand lässt eine Implikation immunologischer und inflammatorischer Prozesse in dieses Krankheitsgeschehen vermuten. Unfraktioniertes Heparin und niedermolekulare Heparine (NMHs) – Substanzen der klassischen Thromboseprophylaxe – kommen immer häufiger in der Behandlung von habituellen Aborten mit und ohne angeborener Gerinnungsstörung zum Einsatz (Rai et al., 1997). Es gibt Hinweise darauf, dass der Benefit von Heparin dabei nicht durch seine antikoagulatorische Wirkung hervorgerufen wird, sondern auf seinen antiinflammatorischen und somit auch immunmodulatorischen Eigenschaften beruht (Young, 2008). Vor diesem Hintergrund wurden die in der vorliegenden Arbeit dargestellten in vitro Experimente durchgeführt. Die dabei eingesetzten humanen endometrialen Stromazellen stammten aus Hysterektomiepräparaten. Durch die Quantifizierung von IGF-1, cAMP sowie den Dezidualisierungsmarkern IGFBP-1 und PRL konnten wir zeigen, dass unfraktioniertes Heparin und NMHs einen zeit- und dosisabhängigen Effekt auf den Dezidualisierungsprozess in vitro ausüben (Fluhr et al., 2010). In weiteren Experimenten verglichen wir die beobachteten Heparineffekte mit denjenigen heparinähnlicher Substanzen. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Effekte von Heparin auf die Dezidualisierung von ESCs unabhängig von dessen antikoagulatorischer Wirkung sind. Sie beruhen vielmehr auf dessen Molekulargewicht und der Menge an negativer Ladung (Fluhr et al., 2011a). Die Signalwege der beiden inflammatorischen Zytokine IFN-γ und TNF-α können durch Heparin in mechanistisch unterschiedlicher Weise beeinflusst werden. Heparin interferiert mit IFN-γ bei der Bindung an seinen Rezeptor und verhindert dadurch die Expression des IFN-γ induzierten Gens IRF-1 (Fluhr et al., 2011b). Weiterhin hemmt Heparin die Expression der beiden TNF-α induzierten Zytokine IL-6 und IL-8, indem es mit dem NF-κB Signalweg im Zellkern interferiert (Spratte et al., unveröffentlichte Daten). Trotz immenser Verbesserungen auf dem Gebiet der Kinderwunschbehandlung in den letzten Jahren, bleibt die Behandlung von Frauen mit habituellen Aborten eine ärztliche Herausforderung. Besonders weil die Datenlage zum Einsatz von Heparin bei Implantationsstörungen und habituellen Aborten nicht eindeutig ist (Badawy et al., 2008; Clark et al., 2010). Auf dem Gebiet der Grundlagenforschung müssen deshalb neue Erkenntnisse gewonnen werden, welche die Basis für weitere klinische Studien mit standardisierten Bedingungen und somit vergleichbaren Ergebnissen darstellen.
  • Unfractionated heparin as well as LMWHs are able to modulate the decidualization of human ESCs in vitro and therefore might be useful to control endometrial differentiation and receptivity in assisted reproduction. The effects of heparin on the decidualization of human ESCs seem to be independent of its anticoagulatory function, but rather depend on the charge and the size of this polysulfated glycosaminoglycan. Therefore, highly sulfated polysaccharides with a molecular weight >17 kDa might be an interesting pharmacological approach for the therapy of endometrial pathologies, e.g. the treatment of women suffering from recurrent miscarriage or repeated implantation failure. Unfractionated heparin, as well as LMWHs, are able to inhibit IFN-g signaling in human ESCs and therefore might be clinically interesting agents to modulate the actions of this proinflammatory cytokine at the implantation site. Unfractionated heparin is able to inhibit TNF-α/NF-κB-mediated inflammatory effects in the human endometrium independently of its classical function as an anticoagulant. These observations further underline on a molecular level the beneficial anti-inflammatory effects of heparin in women suffering from implantation disorders even in the absence of a thrombophilia.

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Metadaten
Author: Julia Hehui Spratte
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001441-7
Title Additional (German):Heparine modulieren humane endometriale Stromazellen im Hinblick auf deren Differenzierung und Reaktionsverhalten gegenüber TNF-α und INF-γ
Title Additional (English):Heparins modulate human endometrial stroma cells in regard to decidualization and their reaction upon TNF-α and IFN-γ
Advisor:Prof. Dr. Marek Zygmunt
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2013/04/05
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2013/03/04
Release Date:2013/04/05
GND Keyword:Dezidualisierung, Endometrium, Implantation, habituelle Aborte, niedermolekulare Heparine, unfraktioniertes Heparin
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde u. Geburtshilfe
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit