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Die Bedeutung der genetischen Polymorphismen -1087 und -597 in der Promotorregion des Interleukin-10 Gens für die posttraumatische Entwicklung einer Sepsis beim Mehrfachverletzten

  • Die vorliegende Arbeit sollte an einer Kohorte von N = 119 schwerstverletzten Patienten (ISS > 16 Punkte) die Polymorphismen IL-10-1087 und IL-10-597 in der Promotorregion des Interleukin-10 Gens hinsichtlich ihrer Fähigkeit als genetischer Marker für das Auftreten einer Sepsis nach schwerem Trauma untersuchen. Die Basisdaten (demographische Verteilung, Verletzungsschwere) des vorliegenden Patientenkollektivs sind mit Kollektiven anderer Studien zu verschiedenen Outcomeparametern nach schwerem Trauma vergleichbar. N = 43 der N = 119 Patienten starben im Verlauf, N = 15 Patienten in den ersten 24 Stunden nach dem Trauma. N = 37 Patienten entwickelten posttraumatisch eine Sepsis. Die univariate KAPLAN-MEIER-Analyse zeigte eine signifikant niedrigere Frequenz des Genotyps -1087AA bei den Patienten, die eine Sepsis entwickelten (0,189; p = 0, 032). Das Allel -1087G hatte bei den Patienten, die posttraumatisch eine Sepsis entwickelten, eine signifikant häufigere Frequenz (0,811; p = 0, 032). Für alle anderen Geno- und Alleltypen der beiden Polymorphismen fanden sich keine signifikanten Verteilungsmuster. Der Genotyp -597AA wurde im gesamten Kollektiv nur vier Mal beobachtet. Bei Patienten mit einer Sepsis wurde dieser Genotyp gar nicht nachgewiesen. Ein Homogenitätsnachweis für die jeweiligen Kollektive aller Genotypen ist erfolgt. Der Schockindex (p < 0, 0001), der ISS (p = 0, 001) und die Rarifizierung des Genotyps -1087AA (gleichbedeutend mit der Häufung des Allels -1087G) in der Gruppe der septischen Patienten (p = 0, 011) lieferten auch in der multivariaten Analyse signifikante Ergebnisse. Die signifikante Rarifizierung des Genotyps -1087AA bzw. signifikante Häufung des Alleltyps -1087G in der Gruppe der septischen Patienten könnten ein Hinweis für eine schützende Funktion des Genotyp -1087AA bzw. eine prädisponierende Funktion des Allels -1087G, eine Sepsis zu entwickeln, sein. Ein pathophysiologisches Erklärungsmodell für dieses beobachtete Phänomen liefert die „two-hit“-Theorie (nach MOORE et al., modifiziert nach MONNERET et al.). Unter Berücksichtigung des zeitlichen Verlaufes nach einem schweren Trauma könnte durch die vermehrte antiinflammatorische Aktivität der Träger des Allels -1087G auf Grund eines dadurch ausgeprägteren CARS (Compensatory Antiinflammatory Response Syndrome) eine Prädisposition bestehen, auf dem Boden einer relativen Immunsuppression eine Sepsis zu entwickeln. Der Einfluss der Polymorphismen auf molekulare Mechanismen der Signalübertragung für unterschiedliche Effektorfunktionen des Interleukin-10 ist zur Zeit noch unklar. Verschiedene Mechanismen der Signaltransduktion vermitteln unterschiedliche, zum Teil sogar gegensätzliche Effektorfunktionen des Interleukin-10. Zur weiteren Verifizierung des Einflusses der IL-10 Polymorphismen nach einem schwerem Trauma sind zusätzliche Studien notwendig, welche für die entsprechenden Genotypen die Outcomeparameter SIRS, Sepsis, septischer Schock sowie infektiöses und nichtinfektiöses MODS und deren Mortalität als Funktion der Zeit analysieren. Auf Grund der dazu notwendigen Stratifizierung scheint die Realisierung eines repräsentativen Patientenkollektivs nur im Rahmen einer Multicenterstudie möglich.
  • A dysbalanced immune response is thought to account for a substantial part of the morbidity and mortality after severe trauma. The antiinflammatory cytokine interleukin-10 (IL-10) suppresses the transcription of proinflammatory cytokines, mainly in macrophages and monocytes. The objectives of this prospective study were to examine the distribution of IL-10 promoter polymorphisms in a cohort of N=119 severely injured patients (mean ISS 38,0 +/- 13,2) and to identify associations of IL-10 polymorphisms with the incidence of sepsis. The genotypes of polymorphisms -597 and -1087 were determined by polymerase chain reaction (PCR) and restriction cleavage with Rsa 1 or Mnl I, respectively. 37 of 119 patients developed sepsis, defined by the ACCP/SCCM Consensus Conference in 1991. The frequency of the -1087G allele was 0.811, and that of the -1087AA genotype was 0.189 in those patients with posttraumatic sepsis (Kaplan-Meier-Estimator, Log Rank Test P=0.032). The genotypes of the IL-10 SNP -597 were not significantly associated with sepsis. A multivariate Cox Hazard Regression Analysis including important factors of the patients anatomic and physiological trauma impact revealed only the IL-10 -1087AA genotype, the shock index and ISS as significant independent risk factors for the development of sepsis. In this multivariate analysis, carriers of the genotype -1087AA displayed a 0.301-fold decrease in the relative risk of developing a sepsis (P = 0.011, hazard ratio 0.301, 95% CI 0.12-0.757). This data suggest a possible link between the AA genotype of the -1087 single nucleotide polymorphism and the development of sepsis after severe trauma. The possibility of risk adjustment for a septic course after severe trauma for this polymorphism is given. Further investigations in larger cohorts oft severe injured patients need to focus on the potential diagnostic and therapeutic options of this and linked SNPs.

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Metadaten
Author: Matthias Hesse
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001577-1
Title Additional (English):The Role Of Interleukin-10 Polymorphisms -1087 and -597 For The Develepment Of Sepsis After Severe Trauma
Advisor:Prof. Dr. Axel Ekkernkamp
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2013/09/03
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2013/08/28
Release Date:2013/09/03
GND Keyword:Interleukin-10, Sepsis, Trauma
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit