Bitte verwenden Sie diesen Link, wenn Sie dieses Dokument zitieren oder verlinken wollen: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:9-001599-8

Kardioprotektive Wirkung von Antagonisten am Mineralokortikoidrezeptor nach akutem Myokardinfarkt

  • Der akute Myokardinfarkt ist eine der häufigsten Todesursachen in den Industrienationen. Dieser entsteht überwiegend durch artherosklerotische oder entzündliche Veränderungen der Herzkranzgefäße, welche zu einem thrombotischen Verschluss einer oder mehrerer Koronararterien und damit zu plötzlicher Unterbrechung der Blutversorgung, der sogenannten Ischämie, führen. Um die entstehende Herzmuskelschädigung möglichst klein zu halten, ist die schnelle Wiedereröffnung des Koronargefäßes notwendig. Heute ist bekannt, dass diese gewünschte Reperfusion aber auch irreversible Herzschäden verursachen kann. Mit dem Verfahren der ischämischen Postkonditionierung durch kurze Intervalle der Ischämie und Reperfusion nach Wiederöffnung des Koronargefäßes kann die Infarktgröße deutlich gesenkt werden. Für den klinischen Einsatz ist dieses Verfahren jedoch technisch zu aufwändig, sodass der Wunsch nach pharmakologischen Interventionen, die ein hohes Potenzial zur Reduktion der Myokardschädigung nach einem Infarkt bieten, steigt. Aus diesem Grund besteht ein großes Interesse daran, neue Therapien zu entwickeln, ihre kardioprotektiven Signalwege zu erforschen und in den klinischen Alltag einzubringen. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich daher mit der Untersuchung der kardioprotektiven Wirkung der Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MR-Antagonisten) Eplerenon und Canrenoat sowie der Charakterisierung wichtiger Elemente der Signalkaskade. Hierfür wurde in dem Modell der isolierten Rattenherzen die kardioprotektive Wirkung dieser MR-Antagonisten während der Reperfusion und die mögliche Beteiligung bekannter Elemente der Signalkaskade für Prä- und Postkonditionierung untersucht. Des Weiteren wurde ein in situ Mausmodell etabliert, um die Infarktgrößen im Gesamtorganismus zu bestimmen. Zur Charakterisierung der Rolle der Adenosinrezeptoren wurden CD73-/-- und A2bAR-/--Mäuse verwendet. Die CD73-/--Mäuse können durch die fehlende 5-Ektonukleotidase (CD73) kein endogenes Adenosin bilden, welches ein wichtiger Mediator für den Myokardschutz ist. Dagegen wurde bei den A2bAR-/--Mäusen der Adenosin-A2b-Rezeptor deletiert, welcher bei der Reperfusion eine Schlüsselrolle spielt. In einem in situ Kaninchenmodell haben weitere Untersuchungen des Canrenoats stattgefunden. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Eplerenon während der Reperfusion die Infarktgröße nach einem Myokardinfarkt signifikant reduziert und dass dieser Schutzmechanismus von PKC, PI3-Kinase und den weiteren Kinasen Akt und ERK 1/2 abhängig ist. Weiterhin konnte sowohl bei der Infarktgrößenbestimmung in isolierten Rattenherzen als auch im in situ Mausmodell, in den CD73-/--Mäusen, die Beteiligung des Adenosins bei dem durch Eplerenon vermittelten Myokardschutz nachgewiesen werden. Mit Hilfe des in situ Mausmodells konnte gezeigt werden, dass Canrenoat ebenfalls eine Myokard schützende Wirkung zeigt. Dabei wurde die maximale Reduktion der Infarktgröße mit einer Konzentration von 1 mg/kg erreicht, wenn das Canrenoat 5 min vor Beginn der Reperfusion injiziert wurde. Anhand der Untersuchungen an den CD73-/-- und A2bAR-/--Mäusen konnte gezeigt werden, dass das extrazelluläre Adenosin und der Adenosin-A2b-Rezeptor für den durch Canrenoat vermittelten Myokardschutz essenziell sind. Canrenoat hat sich im in situ Kaninchenmodell ebenfalls als kardioprotektiv erwiesen und zeigte keine Veränderungen der hämodynamischen Parameter. In dem Modell der isolierten Rattenherzen konnte die kardioprotektive Wirkung des Canreonats erneut bestätigt werden und der Schutzmechanismus war von den Kinasen Akt und ERK 1/2 abhängig. Die beiden MR-Antagonisten haben die Fähigkeit, die negative Wirkung von Aldosteron zu unterbinden und damit die Infarktgröße nach einem akuten Myokardinfarkt zu senken. Die Untersuchungen zeigten, dass erst mit einer höheren Aldosteron-Konzentration die kardioprotektive Wirkung dieser MR-Antagonisten aufgehoben und die Phosphorylierung der Akt- und ERK 1/2-Kinase reduziert werden konnte. Die in dieser Arbeit vorliegenden Ergebnisse liefern neue Ansätze für pharmakologische Interventionen zur Behandlung des akuten Myokardinfarktes.
  • Acute myocardial infarction is a major cause of death in industrialized nations. This results predominantly by arteriosclerotic or inflammatory changes of the coronary arteries, which lock one or more coronary arteries and thus, lead to thrombotic abrupt interruption of the blood supply, known as ischemia. To keep the resulting heart muscle damage as small as possible, the rapid reopening of the coronary artery is necessary. It is now known that this desired reperfusion but may also cause irreversible heart damage. With the method of ischemic postconditioning by short intervals of ischemia, and reperfusion after reopening of coronary artery infarct size can be significantly reduced. For clinical use, however, this method is technically too complex, so the need for pharmacological interventions that have a high potential for reduction of myocardial damage after infarction increases. For this reason there is great interest in developing new therapies to explore their cardioprotective signaling pathways and contribute to the clinical practice. The present work is focused on the study of the cardioprotective effect of mineralocorticoid receptor antagonists (MR antagonist) eplerenone and canrenoate and characterization of important elements of the signaling cascade. For this purpose, the cardioprotective effect of MR antagonists during reperfusion and the possible involvement of known elements of the signaling cascade for pre- and postconditioning was studied in the model of isolated rat heart. It was further established in situ a mouse model to determine infarct size in the whole organism. To characterize the role of adenosine receptors were CD73-/-- und A2bAR-/-- mice used. The CD73-/-- mice can form no endogenous adenosine, which is an important mediator of the myocardial 5-ektonukleotidase the missing (CD73). In contrast in the A2bAR-/-- mice the adenosine A2b receptor was deleted, which plays a key role in the reperfusion. In an in situ rabbit model of canrenoats further investigations have taken place. In this work it was shown that eplerenone significantly reduced during reperfusion of the infarct size after myocardial infarction and that this protective mechanism of PKC, PI3-kinase and other kinases Akt and ERK 1/2 dependent. Furthermore, it was both in the determination of infarct size in isolated rat hearts and in the in situ mouse model, in the CD73-/-- mice, the involvement of adenosine can be detected in the eplerenone mediated myocardial protection. Using the mouse model in situ has been shown that also a canrenoate myocardium showing protective effect. The maximum reduction in infarct size in a concentration of 1 mg/kg was reached when the canrenoate was injected 5 min before the start of reperfusion. Based on the investigations on CD73-/-- und A2bAR-/-- mice and it could be shown that the extracellular adenosine and the adenosine A2b receptor mediated myocardial canrenoate are essential. Canrenoate has also been found in the in situ rabbit model as a cardioprotective and showed no changes in hemodynamic parameters. In the model of isolated rat hearts, the cardioprotective effect of canreonats was confirmed again and the protection mechanism was dependent on the kinases Akt and ERK 1/2. The two MR antagonists have the ability to prevent the negative effect of aldosterone and therefore to reduce the infarct size after an acute myocardial infarction. The research showed that only abolished the cardioprotective effect of MR antagonists with higher aldosterone concentration and the phosphorylation of Akt and ERK 1/2 kinases could be reduced. The present results in this work provide new approaches for pharmacological interventions for the treatment of acute myocardial infarction.

Download full text files

Export metadata

Additional Services

Share in Twitter Search Google Scholar
Metadaten
Author: Katharina Schmidt
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001599-8
Title Additional (German):Kardioprotektive Wirkung von Antagonisten am Mineralokortikoidrezeptor nach akutem Myokardinfarkt
Title Additional (English):Cardioprotective effect of mineralocorticoid receptor antagonists after acute myocardial infarction
Advisor:Prof. Dr. Stephan B. Felix, Dr. Thomas Krieg, Prof. Dr. Heyo K. Kroemer
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2013/10/04
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2013/08/30
Release Date:2013/10/04
Tag:Aldosteron, Canrenoat, Eplerenon, Postkonditionierung
aldosterone, canrenoate, eplerenone, postconditioning
GND Keyword:Mineralokortikoidrezeptor Antagonisten, Myokardinfarkt
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Pharmakologie
DDC class:500 Naturwissenschaften und Mathematik / 540 Chemie