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Aktive Immunisierung mit GD2-Peptidmimotopen und anti-Idiotypen zur Immuntherapie beim Neuroblastom

  • Das Neuroblastom ist der häufigste solide, extrakranielle Tumor des Kindesalters. Die schlechte Prognose von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung macht die Entwicklung neuer Therapiemodalitäten zu einem der wichtigsten Forschungsziele auf dem Gebiet der pädiatrischen Onkologie. Durch die passive Immuntherapie mit Antikörpern gegen das Glykolipidantigen Disialogangliosid GD2, welches von Neuroblastomen hoch exprimiert wird, konnte die Überlebensrate von Hochrisiko-Neuroblastompatienten zuletzt deutlich verbessert werden. Dennoch ist die passive Immuntherapie mit Nachteilen verbunden: Das Ausbleiben einer langfristigen Immunität erfordert repetitive Antikörpergaben mit akuten antikörperbezogenen Nebenwirkungen und dem Risiko, eine humorale Immunreaktion gegen den applizierten Antikörper zu entwickeln. Eine aktive GD2-gerichtete Immunisierung erscheint daher vorteilhaft. Die schwache Immunogenität des Glykolipids ist hierbei ein wesentliches Hindernis bei der Induktion einer effektiven GD2-gerichteten Immunität. Dieses Problem kann durch die Verwendung von Proteinantigenen wie GD2-Peptidmimotopen oder anti-Idiotyp-Antikörpern umgangen werden. Zunächst beschreibt diese Arbeit die Charakterisierung von zwei GD2-Peptidmimotopen („MA“ und „MD“), welche durch Screening von Phagenbibliotheken identifiziert wurden, sowie den Nachweis der erfolgreichen Induktion einer neuroblastomspezifischen Immunität im syngenen Mausmodell. In einem zweiten Schritt wurden die Peptidmimotope durch Austausch einzelner Aminosäuren in ihrer Affinität zu GD2-Antikörpern optimiert und das so geschaffene neue Peptidmimotop („C3“) im Hinblick auf die Induktion einer humoralen GD2-spezifischen Immunität erfolgreich im Mausmodell getestet. Zudem gelang es, einen neuen monoklonalen GD2-anti-Idiotyp-Antikörper („Ganglidiomab“) zu erzeugen. Ganglidiomab weist typische Eigenschaften eines anti-Idiotypen wie die kompetitive Inhibition der Bindung von GD2 an GD2-Antikörper auf und erwies sich im Mausmodell als wirksam bei der Induktion einer GD2-spezifischen humoralen Immunantwort. Das optimierte GD2-Peptidmimotop C3 und der neue monoklonale GD2-Anti-Idiotyp Ganglidiomab bilden somit eine Basis zur weiteren Entwicklung einer wirksamen und sicheren Vakzine zur Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastompatienten.
  • Neuroblastoma is the most common solid, extracranial tumor in childhood. The poor prognosis of patients with advanced disease makes the development of new therapeutic approaches one of the most important goals in pediatric oncology research. Passive immunization with antibodies directed against the disialoganglioside GD2, with is highly expressed on neuroblastoma cells, improves the survival rate of high-risk neuroblastoma patients. However, passive immunotherapy has disadvantages: the failure to induce a long lasting immunity demands the repeated administration of the antibody with antibody-associated side effects and the risk to induce a humoral immune response against the antibody limiting its therapeutic efficacy. Thus, the development of an active GD2-directed immunization seems feasible. The weak immunogenicity of the glycolipid GD2 as a major obstacle in immunization procedures can be overcome by using protein antigens like GD2 peptide mimotopes and anti-idiotypic antibodies. This work describes the characterization of two GD2 peptide mimotopes (“MA” and “MD”), which were identified by phage display biopanning, and their successful use as vaccines for the induction of a neuroblastoma specific humoral immunity in a syngeneic mouse model. In a second step these peptide mimotopes were further optimized by systematic amino acid substitution analyses leading to a new GD2 peptide mimotope (“C3”) with improved antigenicity in a neuroblastoma mouse model. As an alternative approach, this work describes the development of a new monoclonal GD2 anti-idiotypic antibody (“ganglidiomab”). Ganglidiomab shows typical features of a GD2 anti-idiotype like competitive inhibition of binding between GD2 and GD2 specific antibodies and has also shown to induce a GD2-specific humoral immune response as a vaccine in vivo. The optimized GD2 peptide mimotope C3 and the new monoclonal GD2 anti-idiotypic antibody ganglidiomab thus provide a basis for the development of an effective and safe vaccine for the treatment of high-risk neuroblastoma patients.

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Metadaten
Author: Matthias Bleeke
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001637-8
Title Additional (English):Active immunization with GD2 peptide mimotopes and anti-idiotypes for neuroblastoma immunotherapy
Advisor:Prof. Dr. Holger N. Lode
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2013/11/14
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2013/10/23
Release Date:2013/11/14
Tag:GD2, Mimotop
GD2, anti-idiotype, immunotherapy, mimotope, neuroblastoma
GND Keyword:Anti-Idiotyp, Immuntherapie, Neuroblastom
Faculties:Universitätsmedizin / Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit