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Charakterisierung der Antikörper-vermittelten Aggregation der Granulozyten

  • Die transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI) ist eine der schwerwiegendsten Komplikationen bei der Transfusion von Blutprodukten. Rund 80% der TRALI Fälle wird von Alloantikörpern gegen Humane Leukozyten Alloantigene (HLA) und Humane Neutrophilen Alloantigene (HNA) ausgelöst. TRALI zeigt starke Parallelen zur akuten Lungeninsuffizienz (ALI), einer häufigen und schwerwiegenden Komplikation in der Intensivmedizin. Die Aufklärung des Pathomechanismus der TRALI könnte daher sehr weitreichende Implikationen für das Verständnis des akuten Lungenversagens haben. Der Fokus dieser Arbeit war die Untersuchung der HNA-2- und HNA-3a-Antikörper-vermittelten Aggregation von Granulozyten, welche eventuell ein bedeutender Bestandteil der TRALI-Pathogenese ist. Das wichtigste angewendete Messverfahren war der Granulozytenagglutinationstest (GAT), mit dessen Hilfe die Rolle der Zellmotilität, des Energiestoffwechsels und der Proteaseaktivität in der HNA 2- und HNA-3a-Antikörper-vermittelten Granulozytenaggregation (GA) untersucht wurde. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Aggregation der Granulozyten ein aktiver und energiearmer Prozess ist. Während die Hemmung der aeroben Atmungskette und der Aktin-Reorganisation nur einen geringen, nicht signifikanten Einfluss auf die Aggregation der Granulozyten hat, resultierte sowohl die Inhibition der NADPH-Oxidase als auch die Inhibition von Serinproteasen mit Trypsin-ähnlicher oder Chymotrypsin-ähnlicher Spezifität in einer signifikanten Abschwächung der GA. Es ist jedoch bisher unklar, ob die Wirksamkeit der verschiedenen Inhibitoren auf die Hemmung eines gemeinsamen Signalweges zurückzuführen ist, oder ob unterschiedliche, in derselben Zellantwort mündenden, Signalwege gehemmt werden. Eine Beteiligung von Cystein-, Aspartat- und Metalloproteasen wurde ebenso ausgeschlossen, wie die Beteiligung der Proteinase 3, der humanen Neutrophilen-elastase und Cathepsin G. Die Arbeit zeigt auch, dass sich die HNA-2- und HNA-3a-Antikörper-vermittelte GA mechanistisch von der klassischen, entzündungsbedingten Aggregation unterscheidet. Die in dieser Arbeit zum ersten Mal beschriebene Rolle von Serinproteasen in der HNA-2- und HNA-3a-Antikörper-vermittelten GA stellt den ersten Schritt zur Entwicklung und Erprobung neuer therapeutischer Ansätze in einem Tiermodell dar und eröffnet möglicherweise Wege zur Behandlung von Antikörper-induzierter TRALI und der akuten Lungeninsuffizienz in der Intensivmedizin.
  • The focus of this work was to analyze the mechanism of antibody-mediated aggregation of granulocyte. Therefore granulocytes were treated with various inhibitors of proteases. Furthermore different cell functions were inhibited. To summarize, aggregation of granulocytes mediated through HNA-2 or HNA-3a antibodies seems to be an active but low energy process and seems to depend on serine proteases.

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Metadaten
Author: Nicole Schubert
URN:urn:nbn:de:gbv:9-001654-3
Title Additional (English):Characterization of antibody mediated aggregation of granulocytes
Advisor:Prof. Dr. Andreas Greinacher
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2013/11/26
Granting Institution:Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Universitätsmedizin (bis 31.05.2018)
Date of final exam:2013/11/25
Release Date:2013/11/26
Tag:Proteasen
Granulocyte, TRALI
GND Keyword:Aggregation, Granulozyten, TRALI
Faculties:Universitätsmedizin / Institut für Immunologie u. Transfusionsmedizin - Abteilung Transfusionsmedizin
DDC class:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 610 Medizin und Gesundheit